近些年，靶向PD-1/PD-L1 的抗体呈井喷式的研发热度，将免疫治疗推向了高潮，PD-(L)1 抑制剂得益于广谱的疗效，广泛拓展的适应症以及强大的联合用药布局，已经成为当前商业化价值最高的细分赛道，除PD-(L)1 外，TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等也已经成为MNC 及Biotech 的进攻方向，未来ICB 将是癌症治疗的有力手段，免疫检查点阻断剂（ICB）和其他药物的联合应用也是未来癌症治疗的重要趋势。

由于PD-1治疗只有在10-30%的患者表现出长期，持久的反应，且大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）等巨大的障碍。因此，需要肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，克服PD-1 治疗局限性， 包括： 1）通过靶点联合解除抑制作用（TIGIT、HPK1）；2）通过重塑TME 克服PD-1 耐药（TIM3、PI3K、Sitravatinib 等）；3）通过刺激激动剂活化T细胞（OX40、双抗）。

在分子机制层面，科学家已验证了TIGIT 单抗和PD-1 单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果，同时防止或逆转T 细胞与NK 细胞耗竭。TIGIT 是NK 细胞和T 细胞共有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK 细胞和T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TIGIT 和 PD-1 通路的共同阻断可优化 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应，PD-1 和 TIGIT 通过不同的机制干扰共刺激受体CD226 的激活，因此同时阻断 PD-（L）1 和TIGIT 通路可在癌症免疫治疗中的发挥最佳效果。TIGIT+PD-1 组合提高药效的同时，有望降低毒副作用，产生“1+1>2”的效果，因此TIGIT 被视为“下一个PD-1”的免疫治疗靶点。

近年来，针对TIGIT 靶点的研究喜忧参半，多项核心临床试验的失败使其前景存疑。然而在 本次ASCO上，罗氏展示旗下tiragolumab作为潜力疗法的突破性数据， 进一步提升了TIGIT靶点的整体成药性，关键指标均有大幅提升 。

一 2023 ASCO中披露的TIGIT信息

Part.1罗氏：Tiragolumab

根据2023 ASCO披露的摘要，在tiragolumab联合疗法一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的早期数据中。

研究显示： 与对照组（阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗，n = 18）相比，tiragolumab+阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗联合治疗组（n = 40）获得了更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS）。 截至2022年11月28日，tiragolumab联合治疗组的中位随访时间为14.0个月，对照组为11.8个月。tiragolumab联合治疗组的确认ORR为42.5%，高于对照组的11.1%；tiragolumab联合治疗组的中位PFS为11.1个月（95% CI：8.2-NE），而对照组为4.2个月（95% CI：1.6-7.4），对应的PFS风险比（HR）为0.42（95% CI：0.22-0.82）。在PD-L1+（n=23）和PD-L1-（n=27）两个亚组中，观察到类似的tiragolumab联合治疗组的ORR和PFS获益的结果。

在安全性上，tiragolumab联合治疗组与对照组发生3/4级治疗相关不良反应的概率分别为27.5%和33.3%，发生导致任何治疗中止的不良反应的概率为22.5%和22.2%。  

Part.2默沙东：Vibostolimab

根据2023 ASCO披露的摘要，一项评估新辅助帕博利珠单抗联合实验性药物或仅帕博利珠单抗治疗IIIB-D期黑色素瘤，随后进行帕博利珠单抗术后辅助治疗的效果研究中，患者分别接受了帕博利珠单抗（抗PD-1）+ vibostolimab（抗TIGIT抗体；组1），帕博利珠单抗 + gebasaxturev（柯萨奇病毒A21；组2）或仅帕博利珠单抗（组3）治疗。 

结果显示： 研究组1/2/3病理完全缓解率（pCR）分别为38%、28%、40%；近似病理完全缓解率（near-pCR）分别为12%、12%、7%。所有组患者均未达到中位无复发生存期（RFS），研究组1/2/3 RFS分别为95%、87%、73%。研究组1/2/3 客观缓解率（ORR）分别为50%、32%、27%。所有组患者均未达到中位无事件生存期（EFS），研究组1/2/3的18个月EFS率分别为81%、61%、79%。 在安全性上，研究组1/2/3分别有8%、24%和7%的患者出现3/4级治疗相关不良反应，未出现因不良反应死亡事件。研究组1/2/3分别有3例（12%）、5例（20%）和0例患者因不良反应而暂停所有用药。研究组1/2/3分别有31%、32%和27%的患者为免疫介导的不良反应或输液反应。 说明帕博利珠单抗联合抗TIGIT抗体vibostolimab或溶瘤病毒产品gebasaxturev，或帕博利珠单抗单药用于IIIB-D期黑色素瘤新辅助治疗是有前景的抗肿瘤活性治疗方式，安全性较高；3种治疗方式中，帕博利珠单抗联合抗TIGIT抗体vibostolimab最具治疗前景。  

Part.3吉利德/BMS：Domvanalimab

Domvanalimab（AB154）是Arcus Biosciences（被BMS收购）研发的一种去除抗体Fc端功能的抗TIGIT抗体，它能够在纳摩尔水平阻断TIGIT活性，从而阻断免疫抑制并且提高免疫活性。 2022年12月，吉利德/Arcus发布TIGIT/PD-L1联合疗法的ARC-7二期临床结果。ARC-7研究是迄今为止最大的TIGIT/PD1联合疗法2期临床，针对非小细胞肺癌患者。与 PD-1抑制剂zimberelimab 作为单一疗法相比，三个治疗组zimberelimab单药、zimberelimab /domvanalimab 双药、zimberelimab/ domvanalimab/ etrumadenant三药，均达到客观缓解率和无进展生存期。 本次ASCO中，吉利德和BMS发布了题为“Durvalumab、domvanalimab与放射疗法(cCRT)联用治疗无法切除的III期NSCLC (PACIFIC-8)患者的3期试验”的摘要。  

Part.4百济神州：Ociperlimab

Ociperlimab（欧司珀利单抗、BGB-A1217）是一款针对TIGIT 的在研人源化IgG1 变体单克隆抗体，具有完整的Fc 段功能，效力较强。 目前，ociperlimab正在两项全球3 期临床试验中进行评估，即与替雷利珠单抗联合用药治疗NSCLC 的AdvanTIG-301和AdvanTIG-302。截至2022 年12 月，欧司珀利单抗开发项目已入组超过1,600 例患者，其中包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的8 项全球临床试验。预计在2023 年启动更多的关键性临床试验，并公布2 期试验扩展队列的数据。 

2021年12月，百济神州和诺华达成合作共同宣布，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化ociperlimab，交易金额超28亿美元。 本次ASCO中，百济发布了题为“AdvanTIG-105：在IV期胃/胃食管腺癌患者中，欧司珀利单抗和替雷利珠单抗联合化疗的临床Ib期剂量扩展研究”的摘要，期待未来能公布更多的好消息。  

二TIGIT靶点的简介

TIGIT(又称为VSIG9，VSTM3，WUCAM)是由人类染色体3q13.31上的TIGIT基因编码的免疫球蛋白PVR(脊髓灰质炎病毒受体)家族的成员之一。其结构由3部分组成：1个细胞外免疫球蛋白V样结构域(IgV结构域)，1个I型跨膜域和1个由基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序(ITIM)及免疫球蛋白酪氨酸尾部(ITT)样基序组成的短细胞内结构域。TIGIT与PVR家族的其它成员(CD226，CD96，CDl55，CD112等)具有序列同源性：它们的IgV结构域都有着特征性的锁钥结构。这一特殊结构可以介导TIGIT与PVR家族成员间的相互作用。

TIGIT主要表达于活化的T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞及NK细胞的表面，原始T细胞及NK细胞表面的表达水平较低。TIGIT主要作用的配体是CD155，还可与CD112、CD113、CD226（DNAM-1）相互作用，调节T细胞、NK细胞的免疫应答。目前的研究认为，TIGIT可能通过多种机制抑制免疫细胞的功能。①细胞外在作用：TIGIT与细胞膜上的CD155结合相互作用，下调T细胞和NK细胞免疫调节功能，诱导免疫耐受状态。②细胞内在作用：TIGIT除了与其配体CD155结合后抑制T细胞的功能外，还可通过与DNAM-1竞争性结合CD155，进而引起细胞内信号通路的活化。③直接向效应细胞传递抑制性信号。

图片来源：WileyOnline Library

三临床管线及市场预测

据不完全统计，目前在研的TIGIT药物近80余种，涉及种类包括单抗、双抗、细胞疗法等，将目前处于临床以上阶段的相关药物统计如下：

TIGIT自2009年首次被揭示至今近十四年的时间，根据市场研究机构的预测，到2030年，全球TIGIT靶点药物市场规模有望达到100亿美元左右。

参考资料

1、ASCO、各企业官网

2、东吴证券

3、公众号：医药魔方、医药经济报