其他研究发现，钠氢交换蛋白1（Na+/H+ exchanger，NHE1）可能影响Th9与Treg两者平衡，敲除NHE1后检测到的Th9细胞比例减少，而Treg细胞增多，提示Th9可能转化为Treg细胞[10]（图1）。

图1 Th9细胞来源与可塑性

Th9细胞与炎症免疫疾病和肿瘤

Th9细胞是新发现的CD4+ T细胞分化亚群，该细胞通过分泌白细胞介素-9(IL-9)参与机体的免疫应答。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病患者血液和组织中Th9细胞比例，和IL-9的含量会产生较大变化，Th9细胞与自身免疫病的发生发展有着密切关系。在肿瘤疾病中，Th9细胞主要分泌细胞因子IL-9作用于其他细胞发挥抗肿瘤免疫作用，也可分泌IL-21、IL-3发挥效应，通过不同的方式作用于其他细胞，其中就包括DCs、CTL、NK、肥大细胞等。Yong Lu等报道Th9细胞是CD4+ T细胞的一个独特子集，通过小鼠黑色素瘤模型研究发现，Th9细胞具有根除晚期肿瘤的能力[11]，Yingying Shen等通过小鼠模型研究发现，Fas通过Ca2+依赖性PKC-β激活NF-κB，促进Th9细胞分化。Fas通过促进Th9细胞分化加重肠炎，Fas联合p38抑制剂明显提高Th9细胞的抗肿瘤能力。在肿瘤NSCLC患者中，Th9细胞表达水平较高与预后良好相关[12]。

单细胞转录组学在Th9细胞研究中的应用

近年来不断发展的单细胞转录组测序技术可以更高的分辨率和准确度揭示生物组织的细胞构成、转录组动力学以及基因型与表型间的关联。Katarina S等通过体外分化的Th9聚类分析发现，Th9细胞表现出独特的激活表型，单细胞测序分析小鼠动物模型发现，CD96表达决定Th9细胞产生的炎性，CD96高表达和CD96低表达分别具有抗炎和诱发结肠炎的潜力[13]。

文中首先通过聚类分析发现，体外分化的Th9细胞表现出独特的激活表型，细胞因子和基因表达均存在异质性，Th9细胞显示出典型激活标记（例如Cd40配体（CD40lg）和Cd96的表达下调，与其他Th子集相比Ctla4，Cd83和Cd38的表达上调（图2）。

图2 聚类分析Th9细胞独特且异质性的激活表型

Katarina S等进一步研究发现几乎所有CD44 + Th9细胞中Il9 mRNA均以高水平表达（图3和图4）。相反，在Th1或非极化T细胞中检测不到Il9 mRNA。同时CD44+ Th9细胞特异性表达基因还包括Il2受体alpha（Il2ra），Cd83，Il4ra和GATA结合蛋白3（Gata3）（图4）。

图3 聚类分析CD96高表达和CD96低表达亚群

图4 Th子集中差异表达基因的箱线图

Th9细胞是新发现的CD4+ T细胞分化亚群，该细胞通过分泌白细胞介素-9(IL-9)参与机体的免疫应答。越来越多的研究报道Th9细胞在炎症免疫疾病和肿瘤疾病的发生发展机制中具有双面性。文中通过更高的分辨率和准确度的单细胞测序平台揭示了Th9细胞具有促炎和抗炎特性，并揭示了干扰CD96介导的免疫抑制是预防Th9介导的疾病（如溃疡性结肠炎）或加强Th9介导的肿瘤和感染免疫控制的一种潜在疗法。

参考文献

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[11] Lu, Y. et al. Th9 cells represent a unique subset of CD4(+) T cells endowed with the ability to eradicate advanced tumors. Cancer Cell 33, 1048–1060 e1047 (2018).

[12] Shen, Y., Song, Z., Lu, X. et al. Fas signaling-mediated TH9 cell differentiation favors bowel inflammation and antitumor functions. Nat Commun 10, 2924 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-10889-4.

[13] Stanko, Katarina et al. “CD96 expression determines the inflammatory potential of IL-9-producing Th9 cells.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 115,13 (2018): E2940-E2949.

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