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BOHR Int J Neurol Neurosci。作者手稿；PMC 2023 年 3 月 23 日可用。

转自：BOHR 国际神经病学和神经科学杂志

作者手稿

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Mohammad-Reza Hosseini-Siyanaki、Zahra Hasanpour Segherlou、[...] 和 Brandon Lucke-Wold

附加文章信息

脑膜瘤最常见于中枢神经系统良性肿瘤，常见于老年女性。辐射暴露和 NF2 基因缺失是已知的危险因素。然而，关于性激素的作用还没有达成共识。脑膜瘤通常是良性肿瘤，但 6% 可能是间变性或非典型性肿瘤。大多数无症状患者不需要治疗，但建议对有症状患​​者进行完全手术切除。如果之前切除后肿瘤复发，建议先切除，部分情况下再进行放疗。标准治疗失败后复发的脑膜瘤（良性、非典型和恶性）可以通过激素疗法、化学疗法、靶向疗法和钙通道阻滞剂来治疗。

Keywords:脑膜瘤, 复发性脑膜瘤, 手术治疗, 化疗, 激素治疗, 靶向治疗

脑膜瘤占所有脑肿瘤的 30% 以上，并且是女性为主的肿瘤 ( 1 , 2 )。最近对人口中脑膜瘤发病率的估计为每 100,000 人中有 9.12 人 ( 2 )。肿瘤的病因尚不完全清楚。一些数据显示性激素与脑膜瘤之间的关系，但其他数据不支持这一理论 ( 2 )。脑膜瘤多为良性肿瘤，生长缓慢，预后良好。但几乎 20% 的患者在完全手术切除后会复发 ( 3 )。脑膜瘤可以变成恶性肿瘤，所有这些肿瘤中有 0.1-1% 会转移到更远的地方（4-8). 世界卫生组织 (WHO) 根据脑膜瘤的变性、坏死、脑部浸润和有丝分裂的程度对脑膜瘤进行分类。根据 WHO 分类，分为三个等级：良性（I 级）、非典型（II 级）和恶性（III 级）( 3 , 4 )。脑膜瘤通常为 I 级、良性，并在大体手术切除后治愈。II 级肿瘤几乎占 5-15%，III 级肿瘤几乎占 1-3% ( 1 )。大约 20% 的脑膜瘤为 II 级（非典型）或 III 级（恶性），5 年内复发率高达 41% (3 )。较高级别的脑膜瘤即使经过手术和辅助治疗也显示出较低的存活率，其 10 年存活率为 50-80% ( 1). 在一项荟萃分析中，I 级脑膜瘤在 6 个月内的无进展生存 (PFS) 率为 29%，而 II/III 级肿瘤在全身药物治疗后的这一比例为 26% (9 )。在一些研究中，脑膜瘤在手术治疗后复发率超过 20% ( 10 )。Rolandic 脑膜瘤比凸面脑膜瘤有更多的复发和残疾 ( 11 )。尽管接受了不同的治疗计划，包括手术、放疗和全身治疗，一些患者仍会出现复发（12). 患者治疗后的长期随访显示 25 年后的复发率为 47%，但我们无法根据 WHO 分级确定哪些患者会复发，这意味着我们无法确定哪些患者需要辅助治疗，哪些不需要它（13）。Simpson IV级的肿瘤应注意观察是否复发，为控制复发可采用术前肿瘤栓塞术（14）。另一项研究中的另一个风险因素是肿瘤的倍增时间。倍增时间小于 3 年的肿瘤具有显着更高的 MIB-1 SI，而倍增时间小于 1 年的肿瘤发生恶性肿瘤的风险更高（4). 在另一项关于脊髓脑膜瘤的研究中，年轻患者的复发率明显高于年长患者。其他危险因素包括肿瘤的大小（大肿瘤复发率更高）和斑块病变。

这些复发性肿瘤大多被误诊为神经鞘瘤或淋巴瘤 ( 15 )。

脑膜瘤的诊断具有挑战性，因为肿瘤进展动力学缓慢（即，肿瘤起源于大脑和脊髓周围的膜层，而不是神经元）( 16 , 17 )。此外，脑膜瘤的症状通常很微妙，很容易被误认为是其他健康状况（例如，偏头痛和恶心）（18）。初步诊断是通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 或使用对比染料 ( 19 ) 完成的。然而，活检和病理分析对于明确诊断是必要的。他们的初始管理通常提倡出现不良症状并且在连续影像学上注意到生长时（20). 这可能包括神经外科、放射治疗或两者的结合。然而，虽然总切除 (GTR) 是一个令人钦佩的目标，但实现 GTR 非常具有挑战性，外科医生通常采用更安全的切缘来避免手术相关的合并症和不良后果（例如，颅底脑膜瘤）(20-22 )。脑膜瘤会随着时间的推移而复发，尤其是当患者接受的 GTR 切除少于 GTR 时 ( 13 , 23 )。复发性脑膜瘤的治疗类似于主要治疗，主要涉及重复手术，但也可能涉及辅助治疗，尽管替代疗法的前景不如手术干预 ( 23 )。

如前所述，脑膜瘤的生长（和再生长）是通过连续成像研究监测的。CT 和 MRI 都是用于诊断脑膜瘤状态的有价值的成像方式，包括在手术后监测复发期间。脑膜瘤通常是颅内轴外肿块；因此，它们的外观是广泛的，具有硬脑膜附着 ( 22 , 24 )。然而，它们也可以以宽片状的方式延伸（25). 因此，由于成像研究中的视觉外观范围广泛，因此使用不同的成像方式以发挥各自的优势。此外，研究人员已采用机器学习和人工智能技术来帮助诊断脑膜瘤（原发性和复发性），这在肿瘤诊断和复发方面具有重要价值 ( 26 , 27 )。在下文中，我们描述了脑膜瘤诊断的 MRI 和 CT 成像及其各自的意义。

MRI 提供了更清晰、更详细的图像，通常允许描绘变化，例如肿胀，以可视化和记录 ( 19 )。在 MRI 中，脑膜瘤通常在 T1 上呈低等强度，在 T2 上呈等超强度 ( 24 , 28 )。在大多数情况下，硬脑膜尾巴存在于对比后成像中，有助于从其他神经病理学（即神经鞘瘤）中识别脑膜瘤（29）。脑膜瘤的表观扩散系数 (ADC) 值在扩散加权成像 (DWI) 中有所不同 ( 30 )。此外，灌注成像通常显示脑膜瘤中相对较高的脑血流量和血容量（31). 有助于区分脑膜瘤的另一个特征是在肿块和脑实质之间存在脑脊液裂隙（即 T2 成像上的新月形），尽管这些裂隙通常会因肿瘤的侵袭而在高级别脑膜瘤中消失 (19 )。大多数脑膜瘤（包括良性和恶性脑膜瘤）在邻近的脑组织中都有水肿（32）。一小部分脑膜瘤表现出其他特征，包括出血、肿瘤坏死、囊肿形成和脂肪浸润 ( 33 )。随着脑膜瘤生长的增加，下面的大脑向内移位 ( 24 )。

相反，CT 将 X 射线图像组合成三维重建，使异常可视化，尽管分辨率较低 ( 24 )。尽管如此，CT 仍常用于测量肿瘤大小以进行连续成像监测，因为它们比 MRI 图像捕获速度更快。通常通过对比 CT 成像可以看到一个轮廓清晰的小叶状肿块，该肿块附着在宽阔的硬脑膜基底上。相比之下，在非对比 CT 成像上，脑膜瘤表现为高密度轴外均质肿块，分别增强对比剂输注后的效果 ( 24 , 29)). 由于脑膜瘤生长缓慢的特点，存在瘤内钙化。此外，营养不良和化生性钙化也可能发生，表现为高密度斑点状肿块 (34 ). 与脑膜瘤进展（或恶性 III 级脑膜瘤）相关的骨变化（例如，骨质溶解和骨质增生）通过 CT 可以很好地观察到，也可能暗示骨肿瘤浸润。图1) ( 19 ).

图1.脑膜瘤诊断流程图。( a, b ) 在通过影像学、CT 和/或 MRI 初步诊断后，进行初步手术干预以进行组织病理学确认。( c, d ) 初步治疗（手术和/或治疗）后，进行后续系列影像学研究以评估脑膜瘤复发。手术、化学疗法和其他方法将用于治疗脑膜瘤的复发。

非典型脑膜瘤最常见于 57% 的脑凸面。有半球间大脑镰（12%）、后颅窝（10%）、额基底（6%）、矢状旁（4%）、小脑幕（4%）、蝶骨翼（4%）和海绵窦（2%）（35 ). 非颅底脑膜瘤通常不典型，而颅底脑膜瘤通常具有较低的 Ki67-MIB1 值，与低级别脑膜瘤一致（图 2) ( 36 ). 当其他可能增加高级别脑膜瘤风险的因素得到控制时，已经表明非典型和恶性颅底脑膜瘤不太可能发展 ( 37 )。一些报告已经发表了矢状旁和凸面脑膜瘤的异型性和恶性率较高 ( 38 – 41 )。这可能与硬脑膜在颅底和非颅底位置的不同胚胎学起源有关。肿瘤往往从硬脑膜中出现，硬脑膜起源于离散的胚胎组织，如在非颅底位置 ( 42 , 43 )。此外，脑膜瘤的位置可能决定其手术可切除性和预后。

图2.( A ) 颅底脑膜瘤很少是非典型的，并且具有较低的 Ki67-MIB1 值，与低级别脑膜瘤一致，这降低了它们的复发风险。( B ) 非颅底脑膜瘤通常是非典型的，具有较高的 Ki67-MIB1 值，与高级别脑膜瘤一致，这增加了它们的复发风险。

据报道，头部和颈部照射会增加脑膜瘤发病率的风险 ( 44 )。Strojan 报告颅脑照射后 5 年和 25 年脑膜瘤发病风险分别为 0.53% 和 8.18% ( 45 )。然而，没有证据表明放疗对转化为更高级别的肿瘤有影响 ( 46 )。Phillips 等人的一项研究。发现创伤性脑损伤与脑膜瘤发病率之间存在相关性 ( 47 )。激素因素也可能参与脑膜瘤的发病机制，这解释了脑膜瘤在女性中的高发病率 ( 48 )。在怀孕期间，脑膜瘤可能会出现攻击行为 ( 49 )。

对于大多数有症状的脑膜瘤病例，主要治疗方法是手术切除。Simpson 分级是指导脑膜瘤切除范围的著名量表，Simpson 分级与复发风险之间存在密切关系 ( 50 )。Simpson 分级高 (III-V) 的早期复发风险高 ( 18 , 51 )。随着更先进的神经外科成像和导航技术，作者认为 Simson 分级在预测复发方面的价值有限 ( 52 )。此外，最大可切除性的范围可能受到肿瘤解剖位置的限制（53). 复发率以多种方式与 Simpson 分级相关，范围从 2.5 的风险比与每个 Simpson 分级增加到完全没有任何相关性 ( 54 , 55 )。基拉玛丽等人。发现 Simpson III 级和 IV 级仅与凸面脑膜瘤的复发相关，而它们不能预测大脑镰/矢状旁脑膜瘤的进展 ( 52 )。

放射疗法常用于有症状的、原发性或复发性 I 级脑膜瘤 ( 20 )。对于 II 级和 III 级脑膜瘤 GTR/次全切除术 (SR)，建议进行术后放疗 ( 56 )。与脑膜瘤的手术治疗类似，放射治疗方式取决于多种因素，包括肿瘤和患者特征。在 Matani 等人的研究中，外照射放射治疗 (EBRT) 的预测因子与接受放射治疗的脑膜瘤患者的 WHO III 级疾病严重程度相关 (57 )。尽管如此，根据 NCCN 指南，对于 WHO I 级肿瘤，立体定向放射外科 (SRS) 和 EBRT 都是可接受的治疗选择 ( 57). 然而，由于脑膜瘤的浸润性，WHO III 级肿瘤的治疗策略通常更为有限（单独 EBRT 或手术联合 EBRT）（57）。

总而言之，当不可能用单一分割治疗肿瘤时，分割放射外科手术或常规分割 EBRT 是适用的 ( 20 )。该建议仅得到 WHO I 级肿瘤中复发性“高风险”脑膜瘤数据的支持 ( 20 )。当 WHO I 级脑膜瘤患者在不完全切除后没有出现神经系统症状时，可能不需要在手术后立即进行放疗 ( 58 )。事实上，放射治疗适用于已接受 Simpson IV-V 切除术的 WHO II 级脑膜瘤患者 ( 59 )。对于 WHO III 级，建议进行根治性手术，然后进行分次 EBRT ( 20 )。

SRS 被高度认为是一种治疗术后复发性脑膜瘤的微创方法 ( 60 )。许多出版物已经表明立体定向放射外科手术对于手术治疗不可行的复杂位置的肿瘤是安全和成功的（ 61). 与 EBRT 相比，SRS 精确地提供较低的辐射水平，而不会对附近的组织产生不利影响。关于 SRS 是否可以作为辅助治疗改善肿瘤控制仍存在争议。由于 SRS 已被证明可有效控制中小型脑膜瘤，因此显微手术与 SRS 相结合可实现高肿瘤控制率。脑膜瘤手术切除的金标准仍然是尽量减少肿瘤影响，释放重要的神经血管结构，并获取用于预后的组织样本 ( 60 )。

不能手术的复发性脑膜瘤用激素、化学疗法或靶向疗法进行治疗。( 62 , 63 )。

有证据表明，脑膜瘤的生长可能在流行病学（女性占优势）和生物化学（70-80% 表达孕激素受体，10-30% 表达雌激素受体）上都依赖于激素。此外，大约 60% 的脑膜瘤被染色以检测催乳素受体 ( 2 , 64 )。

高级脑膜瘤通常会失去其激素受体阳性。正因为如此，复发性良性脑膜瘤已通过激素疗法进行治疗。在 9 名患者的小型试验中，醋酸甲地孕酮（一种口服孕酮激动剂）没有显着反应 ( 65 )。

他莫昔芬是一种雌激素受体拮抗剂，在涉及 19 名不可切除脑膜瘤患者的 II 期审查中未能显示抑制脑膜瘤发展的优势 ( 66 )。这可能是由于人类脑膜瘤特异性雌激素受体表达频率较低。另一方面，由于脑膜瘤中孕酮受体表达的可能性更高，孕酮受体拮抗剂在几项研究中也被视为潜在的治疗选择 ( 66 )。然而，一项有 180 名参与者的前瞻性、多中心、随机 III 期临床试验未能证明米非司酮有任何显着优势（ 66). 此外，最近的一项研究在预先选择的患有多发性脑膜瘤和高孕激素受体表达水平的人群中观察了米非司酮，发现米非司酮具有持续的临床和稳定反应。这些研究支持在未来的人群前瞻性临床试验中使用米非司酮，并表明潜在的脑膜瘤患者亚群可能会从中受益 ( 67 )。

自从最初观察到肢端肥大症会增加脑膜瘤的风险以来，就已经研究了生长激素 (GH) 与脑膜瘤的关系。IGF-1 由肝脏响应 GH 分泌而合成，结合 GH 分泌促进正常生长。脑膜瘤含有许多 GH 受体，这些受体已被证明在受到抑制时会在体外减少肿瘤生长。Pegvisomant 通过充当 GHR 的竞争性拮抗剂来抑制小鼠的脑膜瘤异种移植物 ( 68 )。

生长抑素是在下丘脑中合成的神经肽，调节各种生理功能，例如神经调节、分泌抑制和细胞增殖 ( 69 )。

帕瑞肽是一种长效肌内生长抑素类似物，比现有药物靶向更多的生长抑素受体 ( 67 )。已知脑膜瘤中生长抑素受体的表达很高 (90%)，尤其是在 SST2A 亚型中，但这些受体的功能仍然未知 ( 66 )。

生长抑素和生长抑素类似物对脑膜瘤生长的功效一直是人类和实验研究中矛盾研究的主题。大约三分之一的患者有部分反应。另外三分之一的患者病情稳定，其余三分之一的患者出现临床进展 ( 66 , 69 )。

分子机制，如细胞分化、细胞增殖、血管生成和细胞凋亡，是化疗药物的目标 ( 70 )。不幸的是，由于缺乏肿瘤模型和临床前研究，以及缺乏关于脑膜瘤分子发病机制的知识，复发性脑膜瘤的化学疗法受到限制 (71 )。对于脑膜瘤的治疗，随着时间的推移，已经研究了许多常规细胞毒性药物，例如替莫唑胺、羟基脲、伊马替尼、曲贝替定和伊立替康 (71 )。然而，临床试验结果通常令人失望。由于疗效低，不推荐使用细胞毒性化疗药物治疗复发性脑膜瘤（56）。一般来说，如果手术和放疗变得难治，传统的化疗方法被保留为患者的最后一线挽救疗法 ( 72 )。回顾性和前瞻性研究调查了羟基脲、替莫唑胺、伊立替康和曲贝替定等化合物的使用。曲贝替定是一种化疗药物，已从体外脑膜瘤研究中积累了数据，但其作用机制仍未得到广泛了解 ( 69 )。曲贝替定是目前唯一在针对 WHO II/III 级复发性脑膜瘤的多中心随机研究中检查的化疗药物（56). 无论复发性脑膜瘤的侵袭性、恶性程度或对手术和放疗的抵抗力如何，多药化疗试验仍然有限。由环磷酰胺、长春新碱和阿霉素组成的化疗方案通常用作恶性脑膜瘤的辅助治疗 ( 7463 ). 没有关于反应率、反应持续时间或与其他研究方案相关的毒性的可用数据。羟基脲 (HU) 抑制核糖核苷酸还原酶，一种参与脑膜瘤生长的生长因子，并诱导这些细胞凋亡。多项研究表明 HU 的活性有限。反应率很低，尽管一些患者似乎已经稳定了他们的疾病 ( 73 , )。此外，HU 显示出适度的毒性，主要表现为复发性脑膜瘤患者的疲劳和贫血（75 )。进行了一项前瞻性多机构 SWOG 研究 (SWOG-S9811)，以评估 HU 在帮助治疗脑膜瘤方面的有效性。然而，由于入组率低，该研究提前结束，初步结果表明中度血液学毒性和细胞抑制活性 ( 74 )。

尽管分子认识取得了进展，但脑膜瘤及其分子发病机制和促进脑膜瘤生长的分子变化尚不清楚。一些生长因子和信号通路（即 PDGF、EGF 和 VEGF）已被牵涉其中 ( 76 , 77 )。PDGF 在正常发育和疾病（包括癌症）期间驱动细胞增殖。脑膜瘤的生长被认为受 PDGF 的影响 ( 78 , 79 )。

超过 60% 的脑膜瘤表达 EGF 受体 (EGFR)。脑膜瘤生长已被证明在体外受 EGF 和 TGF-a 刺激，支持 EGFR 的自分泌/旁分泌刺激可能导致人类脑膜瘤增殖的观点。脑膜瘤的侵袭性生长与 TGF-a 免疫反应性之间存在关联 ( 80 )。

对于脑膜瘤的一个亚组，术前血管内栓塞治疗已变得普遍，因为脑膜瘤通常是高血管肿瘤 ( 72 )。这些恶性肿瘤中异常血管生成的主要介质已被确定为血管内皮生长因子 (VEGF) ( 66 )。不同水平的 VEGF 表达与 WHO 脑膜瘤分级和瘤周脑水肿水平有关 ( 66 )。研究人员研究了直接抑制 VEGF 的人源化单克隆抗体（例如贝伐珠单抗、阿瓦斯汀）作为旨在阻止或逆转肿瘤相关血管生成的治疗剂。 67). II 期试验是必要的，因为有许多小规模的回顾性研究结果相互矛盾。已显示抑制 VEGF 受体具有相当大的抗肿瘤作用，表明 VEGF 在肿瘤血管生成中起重要作用 ( 63 , 69 )。贝伐珠单抗是一种抗 VEGF 抗体，已显示出癌症存活率的显着改善 ( 63 )。脑膜瘤表达 VEGF 和 VEGFR，随着肿瘤的分级而增加 ( 69 )。与良性脑膜瘤相比，VEGF 表达在非典型脑膜瘤中高两倍，在恶性脑膜瘤中高十倍 ( 63 )。此外，VEGF 通过引起瘤周水肿增加这些病症的发病率（ 63, 66 , 69 ). 关于脑膜瘤中 VEGF 和 VEGFR 抑制剂的研究很少。然而，它们具有减轻水肿和抑制血管生成的潜力 ( 66 )。在涉及具有抗 VEGFR 和抗 PDGF 活性的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的抗血管生成试验中，28 名患者中有 1 名表现出中途放射照相反应。其余 17 名患者病情稳定 ( 69 )。

体外培养的脑膜瘤细胞系受到重组干扰素-α (IFN-a) 的抑制。对 35 例既往接受过放疗且无法切除的复发性不可切除脑膜瘤进行了回顾性病例系列研究。证据表明 IFN-α 具有抗增殖、免疫调节和抗血管生成的特性。在该试验中，最常见的毒性是疲劳，这导致剂量减少（7 名患者）、兴奋剂治疗（10 名患者）和提早停止治疗（3 名患者）。

神经放射学结果表明 IFN-α 是细胞抑制性的，因为没有放射学反应，而是一种稳定的疾病状态。该研究的主要目标是 6 个月时 40% 的 PFS 超过了 54%，表明有效的姑息治疗。尽管缺乏影像学反应（分别为 54% 和 31%），但中位 PFS 为 7 个月 ( 68 )。

根据 Ragel (81 )，临床相关剂量的脑膜瘤生长可以被钙通道拮抗剂如维拉帕米、硝苯地平和地尔硫卓阻断。钙依赖性第二信使系统的抑制被认为是钙通道拮抗剂发挥其抗肿瘤作用的主要机制 ( 82 )。

添加到 HU 中的维拉帕米或地尔硫卓增强了脑膜瘤的体外和体内生长抑制。然而，临床试验中包括了 7 名患者。在 14.5 个月的随访过程中，尽管接受了 8.1 个治疗周期，患者仍未表现出显着的影像学反应 ( 74 )。

脑膜瘤通常是良性的，生长缓慢，预后良好。但一旦肿瘤复发，预后很差。脑膜瘤在切除后经常复发。MIB-1 和多核分裂等组织学因素可能表示侵袭性肿瘤。脑凸面非典型脑膜瘤的发生率高。MRI 随访在复发性脑膜瘤的早期检测中的重要性怎么强调都不为过，因为除了神经功能缺陷外，脑膜瘤还可能发展成非典型或恶性肿瘤，由于更多的有丝分裂活动和脑浸润，复发的风险更大。女性比男性更容易患复发性脑膜瘤。脑膜瘤有可能在怀孕期间变得具有侵袭性。复发性脑膜瘤只能通过手术和放射治疗来治疗。化疗取得了一定的成功。自从引入靶向疗法和免疫疗法以来，我们对复杂肿瘤基因组学的理解有了长足的进步。将手术与靶向治疗相结合可以提高患者的生存率。

GTR：大体全切除

模数转换器：表观扩散系数

DWI：弥散加权成像

强度：次全切除

EBRT：外照射放射治疗

SRS：立体定向放射外科

生长激素：生长激素

胡：羟基脲

干扰素-a：干扰素-α

BOHR Int J Neurol Neurosci。作者手稿；PMC 2023 年 3 月 23 日可用。

以最终编辑形式发布为：

BOHR Int J Neurol Neurosci。2023; 2(1)：3-11。

2023 年 3 月 10 日在线发布。doi : 10.54646/bijnn.008

PMCID：PMC10035602

NIHMSID：NIHMS1882842

PMID: 36972191

Mohammad-Reza Hosseini-Siyanaki、1 Zahra Hasanpour Segherlou、1 Sophie Liu、2 Mohammed A. Azab、3 Majid Khan、4和 Brandon Lucke-Wold 1，*

1佛罗里达大学神经外科，美国佛罗里达州盖恩斯维尔

2约翰霍普金斯大学神经科学系，美国马里兰州巴尔的摩

3埃及开罗大学神经外科

4里诺大学医学院，里诺，内华达州，美国

作者贡献

BL-W 和 M-RH-S 是研究设计的主要贡献者。M-RH-S、ZH 和 SL 负责撰写第一份手稿。M-RH-S 和 MK 负责修改手稿并验证纳入的研究。M-RH-S、MA 和 MK 为编辑图表做出了贡献。BL-W 和 M-RH-S 构思了这项研究，并负责总体方向和规划。所有作者都对文章做出了贡献并批准了提交的版本。

*通信： Brandon Lucke-Wold，ude.lfu.yregrusoruen@dloW- ekcuL.nodnarB

版权声明

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