碳-碳键的构筑是合成结构复杂多样和应用广泛的化合物的关键步骤。过去几十年，交叉偶联的发展与应用在有机化学领域产生了巨大影响。经典的交叉偶联主要分为两类：1）亲电试剂和亲核试剂的交叉偶联；2）两种具有不同反应性的亲核试剂的氧化交叉偶联。亲电试剂类底物种类更为丰富，原料简单易得，像常用的（类）卤化物、羧酸衍生物、醛、酮以及小分子亲电试剂等。从简单的亲电试剂出发，通过交叉偶联的策略高效构建碳-碳键，收到了广泛关注。区别于对亲电试剂预活化的策略，直接实现两类亲电试剂的交叉偶联在合成化学中更具优势：i）亲电试剂种类丰富且简单易得，可以高效构建复杂多样性的骨架；ii）操作步骤简单，原子经济性高，无需对亲电试剂预活化；iii）官能团的兼容性好，可应用于复杂分子的修饰及合成。

近些年来，有机电化学作为一种绿色高效的合成方法，得到了飞速的发展。电化学条件下可以通过调节电极电势选择性地实现官能团的氧化或者还原，利用电子转移作为化学氧化剂或还原剂的有效、可控的替代品，为实现绿色有机合成提供了新的契机。电化学与亲电交叉偶联的“强强联手”，即电还原亲电交叉偶联（eXEC），为构筑碳-碳键提供更加高效绿色的方法，受到越来越多合成化学家们的关注（图1）。

图1. 电还原亲电交叉偶联的发展

自2020年课题组成立以来，南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱（点击查看介绍）团队基于“电化学还原亲电交叉偶联策略”高效实现了一系列羧化及氘化反应，包括亲电试剂与CO2的交叉亲电偶联反应，烷基卤化物D2O的直接电化学氘化反应以及小环化合物开环亲电交叉偶联反应 ( Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207746；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210201；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214710；Nat. Commun. 2022, 13, 3774) 等。基于以上工作，近日仇友爱课题组受邀在Angew. Chem. Int. Ed. 发表综述性论文 “Electroreductive Cross-Electrophile Coupling (eXEC) Reactions” (图2)，分别介绍了芳基亲电试剂、烷基亲电试剂、小分子化合物（CO2、SO2、D2O）参与的亲电交叉偶联反应，系统总结了近几年亲电试剂在电还原体系中亲电交叉偶联（eXEC）一系列具有特色的原创性成果。

图2. 电还原亲电交叉偶联

i）芳基亲电试剂参与的电化学亲电交叉偶联

芳基（类）卤化物是一类容易获得有机化合物，并且广泛应用于药物和天然产物的合成。近年来，Hansen小组、Weix小组和梅天胜小组相继实现了镍催化芳基卤化物与烷基卤化物的电还原亲电交叉偶联，进一步推动和证明了电化学条件下亲电交叉偶联的适用性和优越性。随后李超课题组、仇友爱组等发展了醇类化合物或者芳基氮杂环丙啶分别与芳基溴的电化学亲电交叉偶联反应（图3）。近年来，随着不对称有机合成的深入研究和电催化有机合成的快速发展，不对称电化学反应广泛引起了研究人员的兴趣。在2019年，Reisman小组实现了镍催化烯基溴化物和氯化苄的对映选择性电化学亲电交叉偶联，得到一系列具有良好对映选择性的烯丙基产物，同时也克服了传统金属粉末还原剂的相关问题。随后，在2022年，梅天胜小组通过氯酯在阳极氧化电子转移过程产生的烷基自由基，实现了镍催化芳基溴和氯酯的不对称亲电交叉偶联。2023年，Nevado小组和梅天胜小组相继实现了电化学对芳基氮杂环丙啶与烯基卤化物的对映选择性还原交叉偶联。

图3. 芳基卤化物的电化学亲电交叉偶联

ii）烷基亲电试剂参与的电化学亲电交叉偶联

开发有效构建C(sp3)-C(sp3)键的方法在现代有机合成化学中是一个重要的挑战。烷基卤化物是一类易得且容易直接实现交叉偶联的亲电试剂，同时具有较好的稳定性和官能团耐受性。最近，林松小组通过利用电化学中不同底物的电子和空间位阻特性，实现了不同烷基卤化物的亲电交叉偶联反应，构建了一类α位具有硼、硅等原子取代的新的Csp3-Csp3 键的化合物（图4）。

图4. 烷基卤化物的电化学亲电交叉偶联

Amgoune小组报道了镍催化电化学烷基N-酰基酰亚胺和烷基卤化物交叉偶联的方法。该方案利用N-酰基酰亚胺作为偶联试剂，能够选择性合成非对称二烷基酮。与此同时，夏吾炯小组提出了一种镍电催化的烷基羧酸脱羟基与烷基卤化物的亲电交叉偶联反应，提供了各种烷基酮衍生物（图4）。

烯丙基胺是生物活性化合物和天然含氮产物的重要组成部分，在C=N双键中添加烯丙基金属试剂是合成烯丙基胺的一种实用且直接的方法。2011年，黄精美小组实现了锌介导的亚胺与烯基溴化物的电化学烯丙化反应，该方法也适用于亚胺的烷基化和苄基化。最近，黄玉冰小组通过铁的电化学活化，实现了芳基酮或醛与未活化的烷基卤化物的高效羰基烷基化。该方法在温和条件下，通过分子间C−C形成，提供各种叔醇或仲醇化合物。Baran小组实现了使用原位生成的氧化还原活性酯连接两种不同羧酸盐的双电还原脱羧交叉偶联的能力。这种方法有利于初级、二级和三级氧化还原活性酯的耦合构建新的C(sp3)-C(sp3)键。

iii）小分子亲电试剂的电化学亲电交叉偶联

随着CO2 和 SO2 排放量的增加，其对气候变化的影响而成为一个重大的环境问题。解决此问题的有效策略是捕获CO2和SO2并将其转化为具有潜在应用价值的化合物。因此，通过C-O和C-C键形成将CO2或SO2实现高价值转化，如羧酸、内酯、内酰胺、碳酸盐和氨基甲酸酯在最近几十年引起了极大的关注。光氧化还原催化和电化学的复兴，为二氧化碳和SO2的转化创造了新的途径。

2018年，梅天胜小组开发了使用Pd催化对苯乙烯基乙酸酯和CO2进行区域选择性羧化，以电流产生的电子作为还原剂，反应体系对α-芳基羧酸具有良好的选择性和收率。该方法首次证明了乙酸肉桂酯的催化不对称羧化反应，提供了一种新颖的从苯乙烯基乙酸酯构建手性苯乙酸的途径。2020年，Ackermann小组报道了电化学钴催化烯丙基氯化物与CO2的温和羧化反应，生成苯乙烯乙酸衍生物，且具有良好的收率和官能团的高耐受性。2021年，余达刚小组报道了镍催化电还原体系能够实现芳基卤化物或烷基溴化物与CO2的电羧化反应。次年，仇友爱小组在反应体系中以萘作为重要的有机媒介实现了芳基卤化物的电化学羧化。同年，仇友爱小组使用CO2作为羧基来源，成功实现了一个新的无金属参与、直接位点选择性的电化学芳烃羧化反应。该方法具有很高的位点选择性，为未活化芳烃的位点选择性羧化奠定了基础，电化学广泛的底物范围表现出高的原子经济性和独特的选择性。该方法在对具有挑战性的芳烃（如缺电子萘、吡啶、简单苯基衍生物和取代喹啉）的直接和选择性羧化反应方面取得了显著成功。最近，林松小组和余达刚小组共同报道了CO2直接羧化吡啶的电化学羧化。电解装置的选择会产生不同的位点选择性：分隔的电解池导致C5羧化，而未分隔的电解池促进C4羧化。阴极和阳极在此位点选择性方面起着关键作用。底物范围也非常广泛，包括联吡啶，三吡啶、嘧啶、吡嗪和喹啉等一系列N-杂芳烃。2022年，Zhang小组和仇友爱小组分别通过电化学方法驱动易得的芳基环氧化物可以与CO2反应，得到具有高区域选择性的羟基酸衍生物。同年，Baran 小组首次实现室温下镍催化的芳基卤与SO2的电化学亚磺酰化。使用廉价催化剂和SO2不仅为其他贵金属催化提供了一种温和而经济的替代方案，也突破了目前难以实现的对各种官能团的耐受性的难题（图5）。

卤化物的电还原氘化已成为一种直接、可持续、有前景和有价值的合成氘代化合物的方法。最近，仇友爱小组通过电化学的方法，实现了未活化的烷基卤化物或类卤化物与D2O新型的电还原氘代。该方法对伯烷基和仲烷基卤化物以及空间位阻叔氯化物均有很好的兼容性，得到产率高且选择性好的氘化产物。

图5. 电化学小分子亲电试剂的亲电交叉偶联

总结与展望

在过去的十年中，合成化学在电还原交叉亲电偶联（eXEC）策略方面取得了重大进展，这得益于形成C-C或C-X键的更温和、更通用方法的发展。但该领域新颖有效的转化方法和进一步的发展仍然具有一定的局限性。首先，相同类型亲电试剂（如两种不同种类的芳基卤化物或烷基卤化物）的电化学交叉亲电偶联尚未得到探索。其次，使用eXEC的对映选择性转化仍处于早期阶段，特别是在不对称电羧化方面，其在提供药物和生物活性骨架方面具有巨大潜力。第三，几种重要的亲电底物，如醇、胺和其他小分子亲电试剂，使用基于eXEC的方法进行研究仍然具有挑战性。最后新的合成技术仍然有待研究，例如通过整合电化学和光化学进行有机光电化学协同催化，以及使用交流电催化等。本综述将进一步激发化学家去开发新型的eXEC反应。

上述文章发表于Angew. Chem. Int. Ed.。该工作得到了科技部重点研发专项、中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。南开大学化学学院为唯一通讯单位，仇友爱研究员为唯一通讯作者。该课题组博士后刘耀文、博士生李鹏飞以及博士后王衍伟为共同一作。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electroreductive Cross-Electrophile Coupling (eXEC) Reactions

Yaowen Liu, Pengfei Li, Yanwei Wang, Youai Qiu

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202306679

通讯作者简介

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开始独立研究工作，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电合成的研究，对惰性分子的电催化转化开展了系统的研究。长期从事过渡金属催化的有机电化学、自由基化学、主族元素化学及小分子电化学转化等。以通讯作者及第一作者发表学术论文40余篇。

仇友爱课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/qiu_youai 

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