一种药物能让患者活得更长更好吗？这个问题是药物临床试验结果的核心。但有时这些核心目标在药物试验的设计和解释中被掩盖了。最近的CodeBreaK 200试验就是一个很好的例子。

本文作者：Bishal Gyawali, MD, PhD

加拿大金斯敦皇后大学肿瘤和公共卫生科学系副教授、癌症护理和流行病学部门的科学家

波士顿布莱根和妇女医院医学部监管、治疗和法律项目的教职人员。

临床和研究兴趣围绕癌症政策、全球肿瘤学、循证肿瘤学、癌症治疗的经济毒性、临床试验方法和支持性护理

CodeBreaK 200是一项III期随机对照试验[1]，在免疫治疗和化疗治疗已进展的KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了新型靶向药物sotorasib（索托雷塞）与多西他赛化疗的疗效，这实际上是一项后线治疗试验。2021年，根据一项单组试验的客观缓解率，sotorasib获得FDA加速批准了这一适应证[2]，但这项III期CodeBreaK 200试验提供了第一份对比sotorasib和化疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。CodeBreaK 200的结果如下：新药sotorasib的中位总生存期为10.6个月，而多西他赛为11.3个月，两组的中位总生存期均不到1年。风险比（HR）略高于1，95% CI显示，在最坏情况下，sotorasib组的死亡风险增加33%（HR=1.01；95% CI: 0.77~1.33）。无进展生存期（PFS）结果显示，与多西他赛相比，sotorasib使中位PFS延长了1.1个月（5.6个月 vs 4.5个月；HR=0.66）。

对于一种与化疗相比可能会使总生存期恶化的新药，研究人员至少应该暂缓对这种新药表达热情，直到更多的数据可以阐明新药在治疗流程中的地位。研究结论不可能是该药物现在应该获得完全批准（这可能是对研究结果表达热情的下一步），我甚至认为它之前的加速批准现在应该被撤销。我肯定不会得出sotorasib优于多西他赛的结论，也不会认为sotorasib轻易地击败多西他赛。但这正是许多专家所做的。这让我感到惊讶，因为sotorasib显然未能使患者获益。即使是那些提倡使用PFS作为替代终点的人也普遍同意，当总生存期小于1年时，总生存期是优先考虑的研究终点。

不能把激动人心的科学发现和庆祝试验结果的需要混淆起来，即使试验结果并不令人印象深刻。是的，能够靶向KRAS治疗是一个巨大的科学发现，但是CodeBreaK 200结果也不令人印象深刻，这两个表述可以同时成立。与化疗相比，sotorasib只延长了1.1个月的中位PFS，而且总生存期是多西他赛组的数值更佳，如果我们真的认为这种研究结果值得庆祝，则违背了一些肿瘤学领域的常识。

然而，CodeBreaK 200试验更令人惊讶的是，它最初适当评估OS统计学效能。文献中提到，“根据监管机构的建议”，对试验方案进行了“修正，以减少”样本量，“仅对PFS有统计学功效（only power the trial for PFS）”，以“限制接受多西他赛治疗的患者总数”。

试验中途的这一改变违反了开展临床试验时的伦理准则。首先，如前所述，在中位OS已经不到1年的后线治疗中，仅PFS改善并不意味着任何临床获益，那么为什么监管机构会建议改变方案，将主要终点从总生存期改为PFS？我理解为什么制药行业为什么想改成PFS，但监管机构提出这种改变违背了常识。“总生存期需要长久评估（OS takes forever to measure）”这一论点在这里站不住脚，“研究方案后治疗（postprotocol therapy）”的论点也站不住脚，因为这是患者的末线治疗。

CodeBreaK 200试验确实提到了试验设计变化的一个原因：限制了对照组的患者总数。但是为什么呢？我们是否已经确信sotorasib比多西他赛更好？如果是这样，为什么还要进行试验呢？我们做随机试验是因为有临床均势。在医学史和肿瘤学史上，随机分配到对照组挽救了许多患者的生命。

以在心血管疾病高风险患者中开展的iLLUMINATE试验为例，该试验在他汀类药物基础上加用torcetrapib（托塞曲匹），使死亡风险增加了58%，心血管事件风险增加了25%。在肿瘤学领域，对于MET阳性晚期胃食管癌症患者，在化疗基础上加用靶向药物rilotumumab，使中位生存期缩短了2个月，这一差异具有统计学意义。

此外，在肿瘤学领域，围绕“PFS等替代终点的作用”存在着持续、激烈的争论。PFS的支持者认为，虽然PFS的临床意义不如总生存期，但PFS作为替代终点提供了更早的研究结果，并避免了后续治疗造成的混杂影响。按照这一逻辑，PFS在这一预后不良人群（中位生存期不到1年）且缺少后续治疗的患者中的效用极小甚至为零。

改善PFS并不一定转化为改善生存期或生活质量。因为在许多情况下，PFS与生存期无相关性，因此PFS（Progression-free survival）中的“生存”一词具有误导性，我们于2022年3月在《柳叶刀》刊登的一篇文章指出PFS的新名称应改为无进展间期（progression-free interval）。[3]

当对照组的中位总生存期似乎较长，并且HR超过1（如CodeBreaK试验）时，首要不伤害原则（primum nonnocere）规定，在获得更好、更清晰、更明确的结果来确定新药的优效性之前，我们不接受这种新疗法作为标准治疗。是的，我们可以同时为研究进展感到高兴，因为有了靶向KRAS突变的药物，但也不接受sotorasib作为标准治疗。

考虑到sotorasib的价格（每月平均批发价超过22,000美元），过早地庆祝这种药物就变得更加不可接受。但是，即使价格更低，也不应认为CodeBreaK 200是一项改变临床实践的试验。也许在未来，我们将以这一经验为基础，并以更好的药物治疗更佳明确的患者人群，获得明确的疗效，但CodeBreaK 200并非如此。本试验被命名为CodeBreaK，它确实在设计和解释中打破了几条准则（Code）——道德准则、统计原则和常识。

文源

The CodeBreaK Trial: We Broke the Code in More Ways Than One - Medscape - Apr 26, 2023.

参考文献

1. de Langen AJ, et al. CodeBreaK 200 Investigators. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0. Epub 2023 Feb 7. PMID: 36764316.

2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc

3. Gyawali B, et al. Progression-free survival: it is time for a new name. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):328-330. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00015-8.