弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金性淋巴瘤，全世界每年约有15万例新发大B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%，在我国高达50%。

弥漫大B细胞淋巴瘤没有特异的临床表现，也没有特异的生物学特点，跟其它淋巴瘤一样，也是以无痛性淋巴结肿大为表现。虽然大多数患者就诊时已为晚期，但60%以上可通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）免疫化疗方案治愈。

R-CHOP治疗失败的患者通常结局不良（尤其是一线或后续方案难治性患者），但有一些患者可达到持久缓解，并且经过二线治疗后可治愈。

DLBCL主要的分子分型

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质的肿瘤，如何基于生物学、特别是遗传学特点对这类肿瘤合理区分亚型，在揭示生物危险度的同时，还能指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。

目前，临床通常采用免疫组化方法将DLBCL分为GCB型和non-GCB型。结合国内外文献报道，由于抗体的特异性和结果判读的主观性等原因，免疫组化分型的准确度较低，尤其针对ABC型的灵敏度不佳，无法满足精准分型的临床需求。基因表达谱的常用方法是从冷冻组织中提取RNA做微阵列分析，然而因其价格昂贵，并不是每位患者都可以承担。于是，免疫组织化学技术得以广泛应用。人们发现DLBCL的GCB和ABC亚型内部也存在异质性，仅凭COO分型，不足以解释形形色色的治疗反应差别。

科学家们随后认识到DLBCL的生物学异质性，不仅受到其GEP表型影响，更可能直接取决于与发病机制直接相关的各种遗传学异常。

近几年，多篇文献报道了DLBCL分子分型研究结果（表1）。

表1 DLBCL分型概览与比较

2018年，Staudt团队，对574例DLBCL活检组织进行多平台（外显子组、转录组、目标区域测序），利用GenClass迭代算法将DLBCL分为四种亚型：

MCD(MYD88+CD79B)、BN2(BCL6+NOTCH2)、N1(NOTCH1)和EZB(EZH2+BCL2)。

MCD和N1以ABC为主，EZB主要为GCB型，BN2则为未分类亚型。而随后两年该团队对这一分型系统进行了完善，将DLBCL分为更加细分的7大分类，新增了A53（TP53突变为主要特征）和ST2（以SGK1和TET2突变为特征、另一组GCB表型为主的肿瘤）两个亚型，以及将EZB亚型细分为EZB‑MYC+（伴MYC重排）和EZB‑MYC－（不伴MYC重排）两个亚型。

图1 “NIH”分型系统

在同一年Shipp团队，对304个原发性DLBCL患者进行WESeq，进行全面的遗传分析，确定低频改变，捕获的复发突变，体细胞拷贝数改变和结果变异，使用各种生信方法分析，协调遗传特征来捕获生物异质性，最终使用共识聚类，将这些结果注释成5种不同的亚型（C1-C5）。

C1的主要特征是BCL6 SV和NOTCH2信号通路组分的突变结合以及含有NF-κB通路的BCL10和TNFAIP3和FAS的频繁突变；C2表现出9p21.13/CDKN2A和13q14.2/RB1的拷贝丢失；包括GCB和ABC两种亚型。更频繁地发生1q23.3/MCL1拷贝数增加，具有预后意义的CNA，13q31.31/miR-17-92拷贝数增加和1q42.12拷贝数丢失；C3的主要特征是BCL2基因突变；四个接头蛋白和核心组蛋白基因，多个免疫逃逸因子（CD83，CD58，CD70）、BCR/PI3K信号中间体（RHOA，GNA13和SGK1），NF-κB修饰因子（CARD11，NFKBIE和NFKBIA）和RAS/JAK/STAT信号通路（BRAF和STAT3）的突变，主要是GCB型，与C3非同一种类型；C5主要特征是18q+和CD79B和MYD88基因频繁的突变。

图2 “Harvard”分型系统

DLBCL分子分型结果比较

虽然不同的分类方法参考的指标不完全相同，但是每种分类方法中的不同亚型之间或多或少的存在着联系，例如Harvard “5分类法”中的C1、C2、C3和C5分别对应LymphGen分型中的BN2、A53、EZB和MCD型，不同的分子亚型有着不同的显著预后相关性。Cambridge“5分类法”与NIH的“7分类法”重叠度高，不如后者精细。

Staudt团队的“7分类法”和“4分类法” 是同一团队对同一样本群的研究，前者是后者的分类升级， “7分类”算法（加入其他方法的MYC的表达结果，如果没有该结果，则为“6分类”）更精细，提供更多的用药和预后提示信息。

基于聚类的分型方法，每个样本只能归属于一个亚型，且不适用于临床单个样本的实时分类。因此 “7分类”法中的朴素贝叶斯的分类算法更符合临床实际情况。

参考文献

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