图1. 卡格列净具有独特的“减入促排”机制

尿糖排泄（UGE）是SGLT2抑制剂排糖能力最直观的体现，卡格列净实现 一天排糖100 g，相当于丢失400千卡热量，相当于步行13 000步，是目前上市的排糖能力最前的SGLT2抑制剂 [5] （表1）。

表1. 卡格列净排糖能力更强

二、排糖能力谁主宰？SGLT2抑制率是决定性因素

从SGLT2/SGLT1选择性来看，虽然卡格列净对SGLT2选择性较低（~260倍），但其排糖能力更强，提示24h UGE与SGLT2选择性高低并无线性关系[6-8] 。进一步分析发现，对SGLT2的抑制率是决定排糖能力的重要因素，其中血浆蛋白结合率或起着关键作用。

卡格列净 血浆蛋白结合率高达98%，更多的结合型药物可持续释放出游离型药物作用于肾脏SGLT2靶点，进而延长药物体内作用时间，提高SGLT2抑制率。研究显示，卡格列净24 h内 持续抑制SGLT2作用更优，对肾脏SGLT2几乎 完全抑制（最大抑制率接近100%）[9] 。因此，SGLT2抑制率高才是SGLT2抑制剂排糖能力的决定性因素，而非SGLT2选择性高低（表2）。

表2. 卡格列净对SGLT2的抑制率高，排糖能力强

三、更强“促排”+独特“减入”：实现更好的血糖管理

从以上所述的作用机制来看，卡格列净具有更强的排糖能力和独特的减少肠道糖吸收作用，正是基于这独特的“减入促排”双重作用，卡格列净能为T2DM患者带来 更好的血糖管理。RCT研究中，在去安慰剂效应后，卡格列净HbA 1c 下降幅度为0.91%~1.16%（图2）[5] 。

图2. 卡格列净显著降低HbA1c

四、临床印证：卡格列净“一专多能”机制，带来更多临床获益

除实现更好的血糖管理外，临床多重获益进一步印证了卡格列净“一专多能”机制带来的优势。在改善代谢方面，卡格列净 减重、降压效果明显，III期RCT研究显示其可减重1.9~2.9 kg，降低收缩压3.7~5.4 mm Hg（图3） [5] 。

图3. 卡格列净带来减重、降压等代谢获益

在 心肾获益方面，卡格列净是全球首个心、肾硬终点获益的降糖药。CANVAS研究证实卡格列净的心血管硬终点获益，且 3点MACE所有组分（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）均呈一致下降趋势[10] （图4）。CREDENCE研究是首个降糖药肾脏结局研究，证实卡格列净 肾脏硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增或肾脏死亡）显著获益，显著降低白蛋白尿、延缓疾病进展 [11] （图5）。

图4. CANVAS研究：卡格列净3点MACE组分均显示获益趋势

图5. CREDENCE研究：卡格列净带来肾脏硬终点等多重肾脏获益

五、结语

综上，卡格列净具有“减入促排”的独特机制，更强的血浆蛋白抑制率，可为T2DM患者带来更多临床获益，包括更好的降糖、减重、降压等代谢获益，以及心血管和肾脏硬终点等多重获益。目前卡格列净已正式列入国家医保目录，期待在不久的将来，卡格列净能够列入国家基本药物目录，以造福更多糖尿病患者。

参考文献

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1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58(4): 773-795.

2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004; 88(4): 787-835.

3. Kalra S, et al. Adv Ther. 2016; 33(9): 1502-1518.

4. Ohgaki R, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2016; 358(1): 94-102.

5. INVOKANA® (canagliflozin) tablets for oral use [summary of product characteristics]. Beerse, Belgium: Janssen-Cilag International NV; 2014.

6. Dominguez Rieg JA, Rieg T. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 Suppl 2(Suppl 2): 43-52.

7. INVOKANA® (canagliflozin) [summary of product characteristics]. FDA. 2017

8. Takebayashi K, et al. J Clin Med Res. 2017; 9(9): 745-753.

9. Mori K, et al. Biopharm Drug Dispos. 2016; 37(8): 491-506.

10. Mahaffey KW. et al. Circulation. 2018; 137(4) 323-334.

来源：《国际糖尿病》编辑部）

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