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撰文 | 兮

责编丨迦溆

写在前面的话：

对于科研人员（至少对于我们生物或者基础医学类的科研人员）来说，一辈子离不开的两件事就是看文献和写基金了，写基金毕竟不是每天都要面对做的事（想想还有5个月就要提交基金了，是不是感觉到胸口一紧），但是看文献却每天不得不督促自己读个几篇最新的主刊或者领域top，否则也不好意思跟同行或者学生侃大山。再退一步讲，每天也可以看看BioArt（硬广，广告商需要加钱）看看自己感兴趣的领域有什么最新的进展，关注的大佬有没有发什么新文章。看那些研究性文章多了，难免会感慨下怎么现在文章中的数据越来越多，动辄一二三四十张大图（算上supplemental），投稿+返修以年为单位，越看越陷入一种错觉：是不是自己有点赶不上这个领域的进展了。这时候需要做的呢，就是换下心情，拿出最新的综述文章读一读，看看领域大佬是如何总结和展望的。

对于杂志来说，有的像高端大气上档次的商场中正儿八经入驻的奢侈品牌店一样，即使限号加排队也阻挡不了络绎不绝的消费者；有的像站在路边吆喝过往路人并时时提防城管的紧接地气的小摊一样，摊主早已看透了一切，以量取胜，但也不失人间烟火气息。即使高贵如奢侈品店，卑微如路边小摊，总有一点是一样的，想办法吸引自己潜在的客户。奢侈品店财大气粗，找几个流量明星一唱一跳，来段rap，打个篮球也不是不行，媒体广告铺天盖地的一波宣传，把消费者的眼睛拿捏的死死的，搞的我这种科研底层也做起了进店消费一下的白日梦，哪怕是进去买个打折的最便宜的过时货；路边小摊呢，本来宣传经费就基本等于零，但该有的一样也不能少，老板催促着老板娘打扮着花枝招展在锅旁漏一小手炒几个拿手菜，或者卖力地给顾客讲解下这件衣服如何如何好且便宜，一件打七折，两件折上折，直击消费者内心最深处的小九九和最重要的也是最憋的钱包。

杂志亦是如此，在宣传上也是从不吝啬，尤其是到了自己建刊20周年，50周年，100周年的节点上，毕竟只有一次，就像每个已经过了80大寿的老者只过了一次80大寿一样（小编废话文学专业博士毕业）。比如，2019年，Immunity庆祝自己25岁生日时，曾邀请了多个实验室上传了照片（吸睛效果100%，BioArt也可以这么干一下），并邀请免疫领域大佬总结下了炎症因子方面的内容（两年前小编写的这篇文章，虫洞入口：Immunity25周年庆 | 14篇综述描绘炎症因子的全景图，阅读量达到3万多，当时很是兴奋，后来有写过10万+的，但兴奋程度已经不如这次，所以搞神经的童靴也可以研究下兴奋阈值的问题）；同年，Nature在庆祝自己150周年时，搞了不少大数据分析，选出了自己影响力最大的10篇文章（也是两年前小编所写，虫洞入口：特别报道丨中国发表Nature第一人是谁？——Nature杂志150周年记）。还有前两天，虽说不是杂志纪念日，而是胰岛素发现100周年，各个期刊也是争先恐后推出了相关内容，Science还推出了一个专栏（详见BioArt报道：Science 特别专栏 | 一个世纪的进展：预防儿童1型糖尿病；Science特别专栏丨一个世纪的进展：I型糖尿病之免疫治疗篇；『珍藏版』Science特别专栏丨一个世纪的进展：胰岛β细胞移植）。那么这次庆生的杂志又是哪一个呢？当~当~当~当，就是Nature Reviews Immunology这家奢侈品店（头一回看到综述杂志搞庆典，实质上是为了整个免疫学过去20年重要的发现做总结梳理，干的事情还是很值当的）。

（Cover design: Simon Bradbrook，假装这个图很清晰）

2021年9月27日，Nature Reviews Immunology的第21卷第10期，庆祝了自己20周岁的生日。按惯例，先是编辑部发表Editorial社评文章，之后邀请了免疫领域里24位重量级科学家以Journal Club的形式发表了20篇文章（即20年来20项非常非常非常重要的工作，但是也有凑数之嫌，不行等着上下集看完闭上眼睛能记住几个就明白了），还有1篇关于新冠疫苗的进展性文章，2篇Review和2篇Perspective。在这里，我们着重说一下这20篇Journal Club文章。

貌似/也许最重要的几项发现不在（上）集，那就敬请关注（下）集介绍？

1

中性粒细胞胞外陷阱

第一个Club是德国马普研究所Volker Brinkmann和Arturo Zychlinsky的Entering the neutrophil trap。中性粒细胞是人体免疫的第一道防线，可以通过形成吞噬体杀伤外来病原体。那么是否会有病原体会逃脱吞噬体的制裁呢？2004年，Volker Brinkmann和Arturo Zychlinsky曾在Science上发表了一项工作Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria。在这项工作中，研究人员利用志贺菌作为研究对象（志贺菌可以逃脱除中性粒细胞外其他细胞的吞噬体），猜测中性粒细胞借助某种酶（比如弹性蛋白酶）切割志贺菌逃脱吞噬体的某种蛋白质，起到缴械的作用。在观察中性粒细胞弹性蛋白酶与吞噬体的共同定位时，发现看到细菌与吞噬体的结合，还意外在细胞外发现细菌被困在一种丝状结构上，利用染色发现这种丝状结构包括有弹性酶（图A）、DNA（图B）、组蛋白（图C），另外还有一些散装颗粒（图E）等。这一带有DNA的胞外支架结构可以捕获和杀死病原体，因此作者们将此结构命名为中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）。最重要的是，研究人员同时还证明了这一结构在体内也是存在的（有没有想起清华大学俞立教授的迁移小体）（俞立详解丨细胞外有颗奇怪的“石榴”——科学家是这样做出新发现的），也证明了我们体内的细胞除了使用“化学”的方法保护我们，还在使用这种“物理”的方法保护我们（中性粒细胞有点像近战法师，法强物攻双修）。

这两位大佬继续发力，在3年之后的2007年于JCB杂志上发表了一篇文章，揭示了一种新的细胞死亡形式—NETosis（图c），该形式可以导致中性粒细胞产生NET，并且不同于细胞凋亡（图a）或者坏死（图b）（不能诱导产生NET）。

道高一尺魔高一丈，接下来就比较简单了，作者们相继发表文章发现细菌在与NET的爱恨情仇中进化出了一系列逃脱制裁的方法，比如产生核酸酶等消化掉NET等（有两篇文章发表于2006年）。NET不仅与中性粒细胞杀伤有关，也与凝血、炎症、免疫重塑、肿瘤等等有关，在展现英雄侠骨的一面时，似乎也有七伤拳一出伤人亦伤己的一面（详见BioArt报道：Nature亮点 | 中性粒细胞的黑暗面：释放组蛋白H4裂解动脉平滑肌细胞，造成动脉硬化斑块失稳；Cancer Cell | 胡国宏团队报道腺癌肺转移新机制及药物新靶点；Nature Reviews Immunology 综述 | 核酸感知Toll样受体如何正确区分宿主和外源性核酸？）。

2

肠道菌群与免疫

这一Club来自于法国Gustave Roussy Cancer Campus的Laurence Zitvogel和Guido Kroemer，题目为Commensals shape the immune system。这两位是EverImmune的共同创始人，EverImmune是一家关注利用肠道微生物治疗肿瘤的公司。

有这样一句调侃的话：脑洞不够，平行宇宙；遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群。肠道菌群可是当下的大热点之一，有点“平生不见陈近南，便称英雄也枉然”的味道。那么肠道菌群是如何开始了它的“掉进悬崖，遇到隐居高人，练就绝世武功，被世人所熟知”之旅呢？

最早人们通过观察知道无菌动物的免疫系统不成熟、淋巴组织减少、免疫细胞也减少，必然免疫反应降低。那么，究竟是哪些共生菌刺激了免疫系统的成熟呢？这必然是一个在观测到表型之后最容易想到的问题（我们迈向了成为大佬的第一步）。

2005年，哈佛医学院的Dennis L. Kasper和Sarkis K. Mazmanian（通讯+第一作者）在Cell上发表了具有里程碑意义的文章An Immunomodulatory Molecule of Symbiotic Bacteria Directs Maturation of the Host Immune System。该项工作鉴定出了一种细菌—Bacteroides fragilis（脆弱杆菌），该细菌可以产生一种多糖（polysaccharide A，PSA，和前列腺癌的那个PSA不一样，不要搞混了），PSA可以通过树突细胞刺激Th1型免疫以及之后的淋巴器官发生。简单来讲，PSA通过与树突细胞接触，DC表达MHC-II和IL-12。当然少不了体内实验，研究人员给无菌小鼠种植脆弱拟杆菌或者喂食PSA可以刺激CD4 T细胞的扩增。

这项工作一出来，便引发了免疫与肠道菌群的热烈讨论。之后很多研究也相继发现了微生物相关分子模式（microbial-associated molecular pattern，MAMP）和宿主模式识别受体（host pattern recognition receptor，PRR）之间的相互关系。而MAMP也不仅仅局限在多糖上，也有其他类型的代谢物，比如胆汁酸（详见BioArt报道：Nature | 胆汁酸代谢物调节Th17和Treg细胞分化；Nature | 微生物的胆汁酸代谢物调节宿主肠道特异Treg细胞的稳态；Nature | 胆汁酸次级代谢产物促进结肠组织Treg细胞产生），另外细菌代谢的肌苷还可以增加免疫治疗的抗肿瘤反应（详见BioArt报道：Science | 肠道菌群代谢物肌苷调控免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果）。

“我”中的“你”，究竟会带给我们什么惊喜，相信以后会有更多的答案。

3

固有淋巴细胞

这一Club来自于法国Hôpitaux Universitaires de Marseille的Eric Vivier，题目为The discovery of innate lymphoid cells。

还记得小时候，在夏日，和小伙伴们在外面玩耍甚至忘了回家吃饭，不知不觉夜幕降临，天上挂满了无数星星。现在似乎很少能够看到那么多星星了，再加上压力大得很少有雅兴去数一数星星。假如依然有闲情和认识的几位好友郊外露营一晚往南而望，抬头欣赏天上的星星，想必普通青年会说：我O，好亮的星星；文艺青年肯定会说：你看南边最显眼的就是天蝎座，那15颗星星（其实不止15颗）组成了一个S形，其中那一颗明亮的是心宿二，是它的心脏，S形的下方末端靠得很近的两颗星是天蝎尾巴上的毒钩，叫是尾宿七和尾宿八，八比七要亮一些。是不是立马就显得高大上了？这就是分类和命名学的魅力。

（图：来源于百度百科）

在2008年，即淋巴细胞和骨髓细胞被发现的120年后，B细胞和T细胞被命名的40年后，来自世界不同的12个实验室通过一系列的研究在人和小鼠体内发现了一颗最亮的星（之一）—固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）。ILC是组织驻留的一群细胞（绝大多数驻留在黏膜组织中），数量少，并且还可以根据他们的转录因子以及产生的细胞因子不同进一步分为ILC1，ILC2，ILC3，这三群细胞与之前鉴定的NK细胞和淋巴组织诱导细胞被认为是ILC的5个亚型。关于ILC，Eric Vivier曾于2018年在Cell上发表了一篇综述文章Innate Lymphoid Cells: 10 Years On，感兴趣的同学可以去看一看。

这之后关于ILC的研究就如雨后春笋般涌现出来，比如ILC与炎症，与组织修复、ILC的骨髓外发育路径（详见BioArt报道：Science丨田志刚团队等发现天然淋巴细胞的骨髓外发育新路径），ILC发育图谱（详见BioArt报道：Cell Research | 刘兵/胡洪波/兰雨/文爱清合作解析人类固有淋巴细胞起源），ILC与肿瘤（详见BioArt报道：Cell | 肠道内“双边会谈”失败可引起结直肠癌发展及免疫治疗抵抗）等等。

4

先有T细胞，还是B细胞？

这一Club来自Emory University医学院的Max Cooper，题目是Which came first, T cells or B cells?

淋巴细胞是脊椎动动特有的一群细胞（无脊椎动物中的称为淋巴样细胞），可以分为B细胞和T细胞，那么在漫长的脊椎动物进化史中到底T细胞先出现还是B细胞先出现呢，这不仅仅是一个哲学问题，也是一个严肃的科学问题。当然，最简单粗暴的方法是把所有的脊椎动物统统拉过来按照进化树排排坐，找找他们是否有B细胞或者T细胞。然而，现实是残酷的，在现存最古老的有颌脊椎动物—鲨鱼体内，发现了B细胞和T细胞，以及这些细胞发育所需要的基本成分如MHC等。想要继续探究这一问题，则需要更为古老的脊椎动物。

于是研究人员将目光转移到了比鲨鱼更古老的无颌脊椎动物—七鳃鳗身上（注：七鳃鳗与基因编辑也有点小姻缘，2016年本神户大学Akihiko Kondo实验室将来源于七鳃鳗的胞嘧啶脱氨酶PmCDA1用于开发新的碱基编辑器—Targeted-AID）。然而在七鳃鳗身上寻找适应性免疫的基本特征如抗体等失败了。但随后，在七鳃鳗的造血组织中发现了一小群圆的细胞，这群细胞表达Spi-B，而Spi-B被证明在小鼠中对于淋巴细胞的发育至关重要。这一发现重新燃起了人们探寻淋巴细胞的希望。

在千禧年，基金测序如火如荼的年代，Max Cooper团队构建了七鳃鳗的cDNA文库，去挨个寻找与哺乳动物或者说是更高级的脊椎动物同源的与淋巴细胞有关的关键基因，而结果却是悲伤的，没有发现与MHC、TCR、Ig基因相似的序列。但这一结果似乎又说明了另外一个问题：七鳃鳗这一无颌脊椎动物似乎处于一个进化节点上，而这一节点有可能正是在为适应性免疫的出现创造条件（这一工作于2002年发表在PNAS上）。

（图A：七鳃鳗淋巴样细胞；图B小鼠肠道上皮淋巴细胞）

Max Cooper团队并没有灰心，于2004年在Nature上发表了文章Somatic diversification of variable lymphocyte receptors in the agnathan sea lamprey，尝试使用外界刺激，看看能否诱导七鳃鳗产生淋巴细胞，于是他们给七鳃鳗注射了植物有丝分裂原等混合物，这一刺激确实扩大了七鳃鳗的淋巴母细胞团，但是却没有适应性免疫特征基因的表达（小编注：不奇怪，毕竟文库筛选就没有相关序列）。令人兴奋的是，在刺激后，研究人员在转录组中发现了大量的leucine-rich repeat sequence（LRR）的富集，并且还惊奇地发现每一个淋巴母细胞中LRR是不同的，于是Max Cooper团队将这些命名为“可变淋巴细胞受体（variable lymphocyte receptors，VLR）”。值得一提的是，这篇Nature的一作Zeev Pancer当时是Cooper实验室的Summer student。仅仅一年后，两位又在Science上（Zeev Pancer是唯一通讯作者，有时候天才学生真的是功不可没）发表了文章Diversity and function of adaptive immune receptors in a jawless vertebrate，进一步描述了VLR的多样性与功能。

（图：VLR可变区的3D模式图）

接下来，Cooper团队分别于2011年和2013年在Nature上发表文章，在B细胞样淋巴细胞中鉴定出了VLRB，在αβ T细胞样淋巴细胞中鉴定出了VLRA，在γδ T细胞样淋巴细胞中鉴定出了VLRC。至此，研究人员确定了T细胞与B细胞单独发育的遗传程序一定出现在有颌和无颌脊椎动物的共同祖先中。想要揭开造物主如何安排适应性免疫之谜，想必还需要有很长的路要走。

5

T滤泡辅助细胞与BCL6

这一Club是La Jolla研究所的Shane Crotty，题目为Revealing T follicular helper cells with BCL6。

二十世纪六十年代，发现T细胞的第一个功能就是辅助B细胞。然而，在经过了漫长的40余年后，才发现CD4 T细胞中有一个亚群叫做T滤泡辅助细胞（T follicular helper cells，缩写为TFH）承担着这一辅助功能。2009年，有四个独立的实验室，分别是Shane Crotty，Joe Craft，董晨（董晨院士在免疫学领域最重要的贡献之一）和Carola Vinuesa分别独立证明了TFH分化路径以及生物学功能，而依据就是在小鼠生发中心依赖于表达BCL6的CD4 T细胞。与TH1，TH2，TH17表达转录因子BLIMP1不同，TFH表达BCL6，而BLIMP1与BCL6却存在这相互抑制的关系，敲低BLIMP1的CD4T细胞会优先分化为TFH，而过表达则会抑制这一现象，更加证明了BCL6在TFH中的特异性调控作用。

（图：脾脏生发中心切片）

Shane也提到，为什么这一发现需要40年之久，除了技术原因，也有TH1和TH2的教条观念作祟，再加上最早的TFH观察只局限在人类样本中。而现在TFH是一个充满活力的领域，包括在过敏（详见BioArt报道：Sci Immuno丨单细胞测序追踪严重鼻炎的免疫来源）、自身免疫疾病（详见BioArt报道：JCI | 陆前进/赵明团队揭示E4BP4调控自身免疫性疾病的重要机制）、疫苗（详见BioArt报道：Nat Microbiol | 瞿小旺/李义平/王佑春团队合作报道新冠康复者交叉中和抗体与滤泡辅助性T细胞免疫应答反应）、肿瘤（详见BioArt报道：Nature Medicine | 钱俊斌等揭示乳腺癌免疫治疗反应机制并提出预测疗效新方法）等领域都展露了头角，当然TFH的分化和调控也一直是该领域的研究热点（详见BioArt报道：Immunity丨祁海组揭示滤泡辅助性T细胞和体液免疫反应调控新机制；Immunity|侯百东/唐宏合作组发文改变现有对CD4 T细胞起始活化过程的认识；Nature丨迟洪波组首次揭示代谢可以控制辅助性T细胞的可塑性；JEM | 王晓明团队揭示表观遗传调节分子NSD2对Tfh细胞分化的重要作用；于舒洋/杨运桂/叶丽林团队合作揭示m6A修饰调控TFH细胞分化的新机制；Nature | 迟洪波团队揭示磷脂酰乙醇胺代谢调控Tfh细胞分化和体液免疫反应）。

6

组织驻留淋巴细胞

这一Club来自于澳大利亚墨尔本大学Laura K. Mackay，题目是Lymphocytes in lockdown。

这里穿插一个小故事，明朝开国皇帝，大家都知道，就是从乞丐一路打出来的朱元璋。朱元璋有一养子叫做沐英，有记载为证：“沐英，字文英，安徽定远人。少孤，从母避兵，母又死。太祖与孝慈皇后怜之，抚为子，从硃姓。年十八，授帐前都尉，守镇江”。沐英随朱元璋南征北战，也立下了赫赫战功，后来征讨云南，被封为镇守西南的异性藩王，也就成为了沐王府的由来或者说是第一任统领。沐王府在云南的时间几乎与明朝的时间相当，长达近300年。沐英就相当于一个组织驻留的“王爷”，在云南这一组织中驻留了近300年。

对于组织免疫的研究要晚于外周淋巴细胞免疫的研究，其爆发式增长正是在这近二十年。而在这之中，里程碑式的两项工作是2009年墨尔本大学Francis R Carbone/William R Heath团队在Nature Immunology上发表的文章Memory T cells in nonlymphoid tissue that provide enhanced local immunity during infection with herpes simplex virus和2010年Emory University的Rafi Ahmed发表在JEM上的Dynamic T cell migration program provides resident memory within intestinal epithelium。在这之前，已经有其他研究人员证实了TRM的丰度问题，这两项工作揭示了TRM的重要功能，证明了TRM是一群独立的细胞，具有独立的Marker（CD69和CD103，尽管这一marker被后续研究证明并不是通用的），可以应对外界刺激产生特异性的免疫反应。

（组织驻留T细胞的表面标记物）

这两项研究使我们意识到了组织特异性的免疫反应的重要性，对于其表征（包括利用单细胞组学）以及与疾病包括肿瘤的相互关系乃至疫苗研究一直是研究的热点（详见BioArt报道：Cell | 张玉霞/温哲/夏慧敏/白凡合作揭示新生儿胆道闭锁的发病机制和新的治疗策略；专家点评Cell | 张泽民团队与合作者利用单细胞技术在结直肠癌免疫治疗领域取得重大进展；Science Immunology丨梅奥医学院孙杰组揭示PD-1在调控CD8组织定居记忆细胞介导的肺纤维化中起到重要作用；Cell | 来源于Th17的组织驻留记忆性T细胞在对抗细菌感染中起决定性作用；Science丨复旦团队合作揭示仿生纳米颗粒作为通用流感疫苗粘膜佐剂的作用和机制），同时也大大丰富了我们对于免疫的认识。

7

TH17的发现

这一Club来自于目前在上海交通大学/清华大学的董晨，题目为Defining the TH17 cell lineage。

谈到TH17细胞，必然会谈到董晨。去年，Nature Immunology在庆祝自己二十周岁生日的时候，曾经邀请过董晨以及Casey T Weaver分别讲述了他们的TH17发现史（这也是董晨在免疫领域最重要的贡献之一，详见BioArt报道：特别推荐丨董晨、Casey Weaver等全面回顾Th17细胞的发现史，这一链接的内容更详尽）。

在1980s，TH1和TH2被分别发现，两者各司其职，前者对内，后者对外。直到2005年，董晨与Casey Weaver以背靠背的形式在Nature Immunology期刊上发表了文章A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17和Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages，发现了一群产生IL-17的第三个谱系即TH17，丰富了大家对于辅助T细胞的认知。

当然，接下来的工作便是表征、分化、调控、疾病（详见BioArt报道：Immunity | 董晨团队揭示发烧影响Th17细胞分化和自身免疫疾病；Immunity | 董晨团队揭示细胞因子启动Th17细胞分化的新机制；Nature | 林合宁组揭示STAT3棕榈酰化—去棕榈酰化循环对炎症性肠病的促进作用；Immunity | 万谊松组揭示Th17细胞两面性分化新机制；亮点 | 王荣福团队报道单一肠道菌株即可抑制结肠癌发生；Protein & Cell | 杨竞团队揭示肠神经系统退行性病变的全新免疫调控作用；Cell Metab | Th17细胞致病亚群新成员发现：依赖糖酵解途径促进非酒精性脂肪肝进展）。

8

FOXP3与Treg

这一Club来自东京大学Shohei Hori，题目为FOXP3 as a master regulator of Treg cells。

Treg与TH1，TH2，TH17，TFH统称为辅助T细胞的5个大类。他不像前两者诞生于本世纪之前，也不像后两者诞生于本世纪。上世纪末，Sakaguchi（Shohei Hori的导师）,Don Mason,Fiona Powrie,Herman Waldmann,Nicole le Douarin,Juan Lafaille等几个独立的研究组表明免疫耐受是由CD4T细胞中一个具有抑制功能的亚群所介导，并命名为了Treg。然而该群细胞并没有一个身份证，因此一直受到人们的怀疑，比如：如何区分Treg；Treg如何发育并发挥功能；Treg对于免疫耐受是否是必不可缺少的等。一个突破性的工作是2000-2001年发现了FOXP3突变与自身免疫皮屑小鼠中以及人IPEX综合征有关。随后，2003年，Sakaguchi,Alexander Rudensky,Fred Ramsdell三个团队分别在Science（Shohei Hori是这篇Science的一作），Nature Immunology，Nature Immunology杂志上发表了各自的工作，解决了上述三个疑问，证明了FOXP3在Treg鉴定、功能中的重要作用，也揭示了Treg在免疫耐受中不可缺少的角色。于是FOXP3的核心地位被确定起来，同上述的发现一样，这三篇文章也开创了一个新的研究方向，并且也激励着一群科学家们投入其中（详见BioArt报道：Cell丨“天使”和“恶魔”的共育之地——肿瘤-胚胎生态系统；专家点评丨童雪梅团队发现结直肠癌微环境Treg细胞代谢调控新机制；孙昊博士等发现整合素调控调节性T细胞的新机制；Cell Metab丨迟洪波团队揭示代谢产生的脂类分子通过翻译后修饰调控Treg活性；Science | mRNA疫苗通过旁观者耐受抑制治疗多发性硬化症；Nature | 迟洪波团队报道脂质合成信号促进肿瘤微环境中调节性T细胞功能；Nature | 肿瘤细胞的“一箭双雕”之举：通过释放乳酸“喂饱”Treg并“饿死”效应T细胞以躲避免疫攻击；Nat Neurosci | 周子凯/季旻珺团队提出免疫异常型孤独症的潜在治疗策略）。

9

代谢对免疫的驱动

这一Club来自约翰霍普金斯大学的Erika L. Pearce，题目为Metabolism as a driver of immunity。

1949年，常凯申（这一梗来自于2008年XX大学历史系副主任XX，对历史之缺乏实在应该拉出去打三十分钟屁股）退守“宝岛”，一方面是喊出来对失败的不甘心，另一方面也肯定了群众路线的巨大成功。

当然上面这段话只是个引子，群众支持是执政者干好任何事的唯一基础。对于任何细胞来说，只要活着，就离不开他自己的“群众”，就是代谢，可以认为代谢是一切行为的驱动力。葡萄糖是细胞内最大的能量供应商，其代谢可以简单分为有氧呼吸（三羧酸循环）和无氧呼吸（糖酵解），但在1921年（正好今年是100周年纪念），德国医生奥托·沃堡（Otto Warburg）观察到人类的癌细胞以奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量，细胞并没有利用线粒体的有氧磷酸化的方式去高效的 燃烧“”葡萄糖来产生能量ATP，反而是像酵母一样通过发酵葡萄糖来满足生产ATP的需求，这也就是大大有名的“Warburg effect”，在该条通路中葡萄糖主要被加工成乳酸。50年后的70年代，人们也发现淋巴细胞中也存在有氧糖酵解的方式，然而这一发现却没能引起人们的重视，因为当时大家的注意力集中于确定淋巴细胞如何识别抗原、接收抗原、传递信号、引起免疫反应，而Warburg effect一直在肿瘤领域开疆拓土。

转折点发生在2002年，宾夕法尼亚大学的Craig B. Thompson在Immunity杂志上发表了一篇文章The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism，发现了胰岛素受体与T细胞共刺激受体CD28下游信号的相似性，提示了CD28可以调节细胞利用葡萄糖从而支持T细胞的生长与能量代谢。2010年，Craig还与同校的Edward J. Pearce合作在Blood上发表了文章Toll-like receptor–induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation，揭示TLR激动剂可以刺激树突细胞向有氧糖酵解即Warburg转变，细胞内的代谢变化对于先天免疫的重要性不言而喻。

（图：来源于Craig的Immunity）

这项工作一（Craig的Immunity）发出，很多免疫领域的科学家开始审视免疫与代谢之间的关系。再加上这20年来组学技术包括转录组学、代谢组学、单细胞组学的快速发展，“巧妇可为有米之炊”，不但“可为”，而且是大大的“可为”。2009年，同时宾夕法尼亚大学的Yongwon Choi团队（本Club 的Erika Pearce正是这篇文章的一作）在Nature上发表了重磅研究Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism，更是这一方向推向了高潮。他们发现记忆CD8T细胞优先使用脂肪酸氧化提供能量，人工干预该代谢途径可以增加记忆CD8T细胞的增殖，促进抗肿瘤免疫反应，该项工作就是使用MicroArray技术筛选出了相关通路。

高潮一波接着一波，2011年，罗切斯特大学Douglas R. Green在Immunity上发表了文章The Transcription Factor Myc Controls Metabolic Reprogramming upon T Lymphocyte Activation，将转录因子与T细胞的代谢重编程联系起来，将下游代谢扩展到上游反式作用因子上，使整个通路看起来更加丰满和立体。

（图：来自于Green的Immunity，T细胞激活中Myc依赖的代谢重编程通路）

同年，杜克大学的Jeffrey C. Rathmell在Journal of Immunity上发表了Cutting Edge文章Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets，探讨不同的T细胞亚型与不同的代谢通路之间的关系。

上述研究为代谢与免疫领域的快速发展奠定了基础，也成就了接下来十年该领域的爆发式增长，同时新技术的涌现，也给我们不断带来惊喜。去年Cell Metabolism一篇观点性文章甚至直接提到代谢免疫领域进入到了单细胞时代（详见BioArt报道：Cell Metabolism观点 | 免疫代谢研究进入单细胞时代），当然前面也有很多提到的研究是关于代谢与免疫的，可以点击相关链接阅读。

10

假尿苷与mRNA疫苗

这一Club来自宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó（Katalin是2021年拉斯克临床医学研究获奖人之一），题目为Modified uridines are the key to a successful message。

谈到这两年最深的时代烙印，想必很多人会提到新冠病毒。在与其对抗的过程中，有两家公司是分外耀眼，Moderna和BioNTech。Katalin Karikó与Drew Weissman的获奖理由就是奖励他们在过去十多年里对mRNA疫苗技术所作的贡献（众望所归丨mRNA疫苗、光遗传学、David Baltimore获拉斯克奖）。Katalin的故事是曲折的，关于她的历史已经有很多文章报道，感兴趣的可以自行去搜索下。在mRNA疫苗中，并不是简单的由A U C G所组成，而是有假尿苷替换了尿苷，从而大大降低了mRNA疫苗的免疫反应。那么从真尿苷到假尿苷有什么有趣的背后故事呢？

想要看更丰富的故事，可以阅读Nature在今年9月份发表了一篇News Feature，题目为The tangled history of mRNA vaccines。在这里只简单讨论下假尿苷与免疫之间的关系。

（图，mRNA疫苗的序列，Ψ 为假尿苷，Credit: Nik Spencer/Nature）

上世纪90年代，Katalin尝试使用mRNA来替代蛋白质疗法，认为这些mRNA并不会像蛋白质一样引起免疫反应（知道为什么有很多科学不服为什么只关注前面的Katalin Karikó与Drew Weissman了吧，这两位拿拉斯克奖还是很多人不服气的）。但是发现外源mRNA甚至polyA可以激活树突状细胞，释放炎性细胞因子，这一工作于2002年发表在JBC上（JBC还是50年前的那个JBC）。此工作一出，在人体甚至动物体内直接注射mRNA是万万不可能的。于是就有了更进一步的研究。

DNA会激活TLR9，双链RNA可激活TLR3，Katalin假设TLR的某个亚型有可能会识别单链RNA，于是开始探索了不同的RNA对DC的激活以确定是否都会产生炎症因子。然而，我们都知道天然的核苷酸只有ATCG+U，于是Katalin将目光转移到了修饰的核苷酸，发现了修饰过的tRNA（tRNA上有大量Ψ ）不会引起炎症反应，并且确定了TLR7与TLR8可以感知单链RNA。2005年，Katalin与Drew在Immunity上发表了文章，证明了修饰的尿苷即假尿苷没有免疫原性。至此，mRNA作为治疗方法在机制上已经没有了障碍。接下来，Katalin陆续发表了几篇文章证明了很少量的经过修饰的mRNA即可发挥治疗作用。

一切都是那么的巧合，在这场灾难中，Katalin和Drew以及他们的mRNA疗法给我们带来了巨大的惊喜。历史没有“假如”，即使没有新冠，mRNA作为疫苗也终会登上属于自己的舞台。

========假装这有个分割线=======

Nature Reviews Immunology20周岁这一期，小编就暂时介绍到这里，就像开头提的，这期共有20个Club，有24位顶级科学家为我们带来精彩的故事。但由于篇幅所限（已有约13000字、20-30张图、几十个链接，小编边写边排，用了差不多20个小时，中间浏览器由于内存问题导致崩溃好几次）在这期只介绍了10个，剩下10个将会在下期介绍（剩下10个也许不是个个精彩，但是包含有最精彩的，此外还有来自中国本土的传世之作），另外成文仓促，里面难免不出现错误，也希望各位老师提出，最后BioArt欢迎各位读者关注下期内容和其他内容。

原文链接：

https://www.nature.com/nri/volumes/21/issues/10

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