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广义估计方程的概念

1986年，Zeger 和Liang在《Biometrics》上发表了题为《Longitudinal Data Analysis for Discrete and Continuous Outcomes》的文章，提出了一种新的参数回归分析方法，即 广义估计方程（generalized estimating equations，GEEs） 。

GEEs是在广义线性模型（generalized linear models，GLM）的基础上发展而来，通过作业相关矩阵（working correlation matrix）和拟似然函数（Quasi likelihood function） 解决了数据间非独立性问题，实现了纵向数据回归参数的稳健估计 。

除了连接函数和分布函数（与GLM相同），作业相关矩阵也是GEEs的一个重要特征，需要在分析过程中进行选择。作业相关矩阵是指因变量的各重复测量值两两之间的相关性大小，包括等相关（exchangeable correlation）、独立（independent）、自相关（autocorrelation）和不确定性（unstructured correlation）等（具体可参考相关帮助文档）。

广义估计方程的应用

目前，GEEs的应用越来越多，也越来越广（多的是量，广的是领域）。就医学领域来讲，GEEs与纵向数据（重复测量数据）的配合使用可谓是相得益彰。除了纵向数据（重复测量数据），GEEs还可以用于因变量观测值间存在相关性的其他类型数据。

2.1 纵向数据（重复测量数据）

GEEs多用于纵向数据的回归分析，如研究某强化方案治疗某疾病的疗效（结局为治愈）。两组患者分别实施强化和常规方案后，每隔 2周进行一次随访，对某项疗效指标进行检查，查看是否恢复正常。

说到这里，应该会有朋友想到重复测量方差分析。 没错，如果测量指标是连续性变量，也是可以采用重复测量方差分析的。但是，这里的结果是二分类（是否治愈），重复测量方差分析便不再适用。 此外，上面说到的是平衡数据，对于不平衡的纵向数据， GEEs同样适用（例如，有一些患者第一次随访间隔了2周，第二次间隔3周，第三次间隔1周）。

举个实例：Berry SA, Fleishman JA, Yehia BR, et al. Thirty-day hospital readmission rate among adults living with HIV [J]. AIDS. 2013,27(13):2059-2068.

该研究纳入了9个HIV诊所 （隶属于美国HIV研究网络）收治的艾滋病患者，在每位患者的每次出院后都随访30天 ， 以确定每次出院后是否有30天再入院（因变量，出院后30天内再入院）发生。

在这个数据集里，一位患者可有多条记录（每条记录包含当次入院时的人口学特征、CD4细胞计数、抗病毒治疗情况等），记录的间隔时间不统一，所以可以看作一个不平衡的纵向数据（重复测量数据）。另外，因变量间可能存在相关性，即30天再入院史可能影响后续30天再入院的发生。因此，本研究采用了GEEs拟合logistic回归分析。

注：严格来说，纵向数据和重复测量数据是两种类型的数据，具体可参考第8版《卫生统计学》（人民卫生出版社）第二十章第一节：非独立数据问题。

2.2 因变量间存在相关性的其他数据

除了常见的纵向数据外，GEEs还可以用于因变量观测值之间存在相关性的数据，这里举2个例子。

例1：王琦,王晓萌,陈文明, 等.以广义估计方程研究浙江省肺结核耐药预测方程[J].中华流行病学杂志,2018,39(3):368-373.

该研究指出，耐药肺结核患者可能耐一种或多种药物，耐药数目相同者可能耐药种类不同，不同药物的耐药性间可能存在相关性。因此，建议将每位患者的每一种药物的耐药情况都清晰列出，作为因变量，采用GEEs进行影响因素探究。

例2：吴彬,曹建平,邹煌秀, 等.广义估计方程在糖尿病并发症影响因素分析中的应用[J].中国卫生统计,2016,33(3):385-388.

与例1类似，该文章指出，一个糖尿病患者可能不伴有并发症，也可能伴有一种或多种并发症，不同人并发症的数目相同但种类可能不同，且不同并发症间可能存在相关性，如果单纯的使用二分类结局，会损失掉很多信息。因此，同样建议将并发症情况分别列出，作为因变量，采用GEEs进行影响因素探究。

对于上述两类数据，墨点并未实际操作过，大胆猜测了一下数据的录入形式，与各位共同探讨。以糖尿病并发症为例 ，假如有 ABCDE五个并发症（分别用1-5赋值），发生为1，不发生为0，加上年龄和患病年数两个自变量，则数据录入形式如下：

广义估计方程的实现

可以实现GEEs的数据分析软件有很多，常用的有SPSS、Stata、SAS和R等。 这里以实例演示GEEs在Stata、SAS和R中的实现，仅供大家参考。

研究目标：探究某医院艾滋病患者30天再入院的影响因素

数据情况：重复测量的纵向数据，且因变量间可能存在相关性

数据整理形式：

变量及赋值情况：

3.1 应用Stata实现GEEs

** 设置数据形式 **

xtset ID Number

** 拟合稳健的单因素logsitic回归（示例） **

xtgee readmission ib3.CD4, family(binomial) link(logit) corr(ind) eform robust

/* family：分布函数，link：连接函数，corr：作业相关矩阵，eform：输出OR */

** 拟合稳健的多因素logsitic回归 **

xtgee readmission i.ART ib3.CD4, family(binomial) link(logit) corr(ind) eform robust

3.2 应用SAS实现GEEs

此处赋值稍作改变，抗逆转录病毒治疗：是 = 1，否 = 2

/*加载数据 */

proc import out= work.Readmission

DATAFILE= "C:\Users\Administrator\Desktop\广义估计方程（GEEs）\30-day readmissions_1.csv"

DBMS=CSV REPLACE;

GETNAMES=YES;

run;

/*拟合单因素logsitic回归 （示例）*/

proc gee data=Readmission descending;

class ID Time_since_HIV ART CD4;

model Readmission=CD4/dist=bin link=logit;

repeated subject=ID/corr=independence covb corrw;

run ;

/*拟合单因素logsitic回归 （示例）*/

proc gee data=Readmission descending;

class ID Time_since_HIV ART CD4;

model Readmission=CD4/dist=bin link=logit;

repeated subject=ID/corr=independence covb corrw;

run ;

3.3 应用R实现GEEs

##加载 R packages

library(geepack)

##载入数据

Readmission