2023年郑老师多门科研统计课程：多次直播，含孟德尔随机化方法     

2023年5月4日，中国学者在《Bmc Medicine》（IF=11.15）发表题为：Investigating the relationship between depression and breast cancer: observational and genetic analyses 的研究论文。这项研究首先使用来自英国生物银行（UK Biobank）的纵向随访数据（N = 250，294）评估表型关联；然后利用迄今为止最大的欧洲个体全基因组关联研究的汇总统计数据来研究遗传关系。观察性研究表明，抑郁症与BC风险呈正相关，遗传分析的结果证实了这一点。

一、摘要

目标：抑郁症和乳腺癌（BC）都会导致全球女性发病率和死亡率的沉重负担，以前的研究已经观察到抑郁症与BC的潜在联系。我们旨在全面表征抑郁症与BC之间的表型和遗传关系。

方法：我们首先使用来自英国生物银行的纵向随访数据（N = 250，294）评估表型关联。然后，我们利用迄今为止最大的欧洲个体全基因组关联研究的汇总统计数据来研究遗传关系，该研究基于雌激素受体的状态（ER + ：N = 500，199；ER − ：N = 247，173）。

结果：观察性分析表明，抑郁症患者BC的风险增加（HR=1.10，95%CIs = 0.95–1.26）。观察到抑郁与总体BC之间存在正遗传相关性（rg=0.08，P= 3.00×10–4），在ER+（rg=0.06，P=6.30×10–3）和ER−亚型（rg= 0.08，P=7.20 ×10–3)。几个特定的基因组区域显示出局部遗传相关性的证据，包括一个位点在9q31.2，四个位点在或接近6p22.1。跨性状Meta分析确定了抑郁症和 BC 之间共有的 17 个多效性位点。TWAS分析揭示了五个共同的基因。双向孟德尔随机化表明抑郁风险与总体BC风险有因果关系（OR=1.12，95%CIs=1.04-1.19），但BC风险与抑郁风险没有因果关系。

结论：我们的工作证明了抑郁症与BC之间的共同遗传基础，多效性位点以及假定的因果关系，突出了观察到的表型关系背后的生物学联系;这些发现可能对未来旨在降低BC风险的研究提供重要意义。

二、研究结果1.表型关联

观察分析中包含的UKBB参与者的基线特征在表S3。参与者总共随访了3014168人年（11.41±2.95年），在此期间，529名抑郁症患者和9516名无抑郁症患者发展为BC（表1）。在调整了年龄、评估中心和前40个遗传主成分后，我们观察到抑郁症与BC风险之间存在正相关（风险比（HR）=1.075，95%CIs=0.963-1.199）。当额外调整收入、汤森剥夺指数和生活方式相关因素（HR=1.090，95%CIs=0.951–1.250）时，效果增强。在完全调整的模型中，效应稳定在1.096（95%CIs=0.951–1.264）。

2.全球和局部遗传相关性

发现抑郁症与总体BC（rg=0.08，P=3.00×10–4），在ER+（rg=0.06，P = 6.30×10–3）和ER−亚型（rg=0.08，P=7.20×10–3），均经受邦弗朗尼校正（表2）。

当全基因组被分割时，6p22.1的一个基因组区域（包含先前报道的抑郁位点ZSCAN12）被确定为对抑郁症和整体BC有显著的局部遗传相关性（Pρ-HESS= 1.83×10–5)。在检查癌症亚型时，6p22.2的区域（具有先前报道的抑郁位点ABT1）被确定为导致抑郁症和ER+BC（Pρ-HESS=7.30×10–6），GWAS-PW进一步复制了（PPA_3=0.73）。此外，GWAS-PW确定了三个区域，显示出抑郁症与ER+BC之间共享关联的高概率，包括6p22.2附近的两个区域（6p22.1，PPA_3 =0.71; 6p22.3-22.2，PPA_3=0.89），以及9q31.2的一个区域（PPA_3= 0.52，拥有先前报告的BC位点KLF4）（图2）。未发现ER − BC抑郁的显著共享区域。

3.交叉性状meta分析和多效性位点

在抑郁症和BC观察到的显著遗传重叠的激励下，我们继续在个体变异水平上进行探索。共有17个独立位点在CPASSOC中达到全基因组意义(PCPAS-SOC