在与加州大学戴维斯分校生物化学和分子医学教授洪武陈的问答中，我们讨论了一种称为RORγ的特殊受体蛋白如何影响癌症生长和胆固醇合成。陈是加州大学戴维斯综合癌症中心癌症代谢项目的主任。

Chen和他的团队正在研究RORγ和其他相关受体蛋白在不同癌症的发展和进展中的功能。

受体是一种蛋白质，它与一种叫做配体的特殊分子结合。研究表明，一些受体蛋白是癌症代谢的主要调节者，也就是癌细胞产生传播所需能量的方式。受体蛋白可以通过不同的机制在多个层面上影响癌症，如控制肿瘤胆固醇途径。

RORγ是一种受体蛋白，直接激活癌细胞中胆固醇的生物合成。rev - erba是另一种受体蛋白，也与癌症的发展有关。当REV-ERBα和RORγ的正常功能被破坏时，它们会改变促进癌症进展的基因活动。

胆固醇不仅仅是正常细胞或癌细胞的细胞膜成分。它通过复杂的动态通信过程在膜信号传递中起着至关重要的作用。事实上，胆固醇代谢是癌症代谢的一种。

大多数实体肿瘤表现出胆固醇生物合成和代谢的过度活跃，其胆固醇含量明显高于正常组织。因此，胆固醇代谢的变化被认为是多种癌症进展的主要因素，包括前列腺癌、肺癌和雌激素受体阳性(ER+)或ER阴性乳腺癌。

昼夜节律，也被称为生物钟，对我们身体的正常生理功能非常重要。它控制着我们的睡眠和醒来模式、进食时间表和新陈代谢。这种内部生物钟的破坏与癌症的发展和发展有关。

我们发现这种破坏与RORγ和rev - erba α蛋白功能异常有关，这两种蛋白都是昼夜节律的关键调节因子。

有趣的是，RORγ和rev_erba α蛋白可以在癌症环境中发挥类似的作用，但在正常的昼夜节律中却非常不同。当涉及到昼夜节律时，它们有相反的功能:一个激活基因，另一个抑制基因。

他汀类药物主要用于预防由高胆固醇引起的心血管疾病。他汀类药物被广泛使用，被认为相对安全。

许多研究着眼于他汀类药物使用与癌症发展或进展的关系。很明显，他汀类药物的使用和许多癌症的发展之间存在着显著的负相关。在临床前研究中，科学家发现给予大剂量的他汀类药物可以杀死老鼠体内的癌细胞并抑制肿瘤生长。

然而，许多临床试验未能证明他汀类药物对癌症患者的治疗效果。

这是一种临床困境。在对患者允许的安全剂量下，他汀类药物在肿瘤中可能会引起一种被称为负反馈的活动。这意味着肿瘤细胞会增加产生胆固醇所需的酶的数量，以弥补药物导致的胆固醇下降。

在我们的临床前模型中，我们发现抑制RORγ受体可以阻断这种他汀诱导的反馈。这使得当他汀类药物与RORγ抑制剂联合使用时，在阻断肿瘤生长和转移方面非常有效。有趣的是，这种对胆固醇的联合作用在肿瘤中可见，而在临床前模型的正常小鼠肝脏中则没有。

RORγ作为一种受体蛋白，可以与小分子的配体结合，使其成为非常有吸引力的治疗靶点。

出乎我们意料的是，不同化学结构的RORγ抑制剂在治疗不同的细胞时显示出非常不同的效果。一些RORγ抑制剂，像我们设计的，是非常有效的阻断癌症细胞和肿瘤的RORγ功能。然而，它们在影响其他类型细胞(如某些免疫细胞)的RORγ功能方面并不活跃。类似地，其他旨在影响免疫细胞RORγ功能的抑制剂似乎在癌细胞中不起作用。

这意味着我们可以开发具有独特结构的RORγ小分子抑制剂，选择性地阻断RORγ在癌症中的异常功能，而不显著影响其其他功能。

我相信RORγ是各种癌症的一个很好的治疗靶点，包括晚期乳腺癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。研究方向是开发具有明显活性的小分子来对抗异常RORγ功能。

从本质上说，这是一项精准医学类型的研究，因为抑制剂的开发将精确地针对RORγ受体的疾病相关功能特征。

此外，寻找一种药物与靶向RORγ的不同分子结合，实现高效治疗是未来的研究方向。可能是他汀类药物或其他药物;我们现在还不知道。我们对RORγ在癌症中的作用的更深入的了解将指导我们。

在Chen发表在《生化药理学》上的一篇综述文章中了解更多关于RORγ的信息。