配体-共受体复合物再结合到RET蛋白上，介导RET同源二聚体（Homodimer）形成，然后经胞内结构域磷酸化（autophosphorylation）完成活化，活化的RET蛋白能够激活Ras/ERK、PI3K/AKT等信号通路促进细胞增殖，从而在器官发育和组织稳态中发挥作用。

图片来源：Nature Reviews Cancer

RET基因变异是怎么促癌的？

如果出现融合（RET fusion，又称RET重排/RET rearrangement）、点突变等促癌变异时，RET蛋白会发生不依赖配体的异常过度激活。例如MEN2A中常见的RET错义突变，往往发生在细胞外富含半胱氨酸的结构域，使RET蛋白不结合配体就形成同源二聚体并活化（如下图b所示）。RET促癌变异时的活化过程，与正常活化过程的对比。

图片来源：Nature Reviews Endocrinology

RET基因点突变还可能发生在细胞内的激酶结构域，例如MEN2B型中最常见的M918T突变，活化RET蛋白就不需要形成同源二聚体，而是通过增强RET蛋白与ATP的亲和力，并使RET的活化单体更加稳定，激活下游信号通路促癌的（如上图c所示）。

而在发生RET融合时，虽然RET基因细胞外的结构域会丢失，但KIF5B、CCDC6等伴侣基因往往带有卷曲螺旋结构域（coiled-coil domain），其会在新蛋白中诱导同源二聚化过程，从而使RET激酶结构域不依赖配体就持续激活促癌（如上图d所示）。

NSCLC、甲状腺乳头状癌（PTC）中，最常见的RET基因促癌性变异是RET融合，而甲状腺髓样癌（MTC）、MEN2中较常见的则是体细胞/生殖细胞点突变。其中RET融合的发生相对复杂，也是近年来科研探索的重点，那么导致基因融合的机制是什么呢？

RET融合的发生机制是怎样的？

机体受到各种内源性/外源性因素的刺激，细胞内的DNA每时每刻都可能出现损伤，其中DNA双链断裂是最严重的损伤之一，会直接威胁细胞的生存，细胞内有两条修复通路用来减少DNA复制错误和损伤，分别是同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。

HR通路属于“慢工出细活”式的精准修复，而NHEJ就有点不管三七二十一，先把DNA双链连上再说，这样修复就可能导致染色体的基因重排，使融合基因出现。

2014年日本学者对14例检出RET融合的肺腺癌患者进行分析，发现这些患者RET基因断裂的位点，基本都位于11号内含子（intron 11）上，而且一大半都是NHEJ机制修复的结果，最终表现为RET基因的3’端激酶结构域，和KIF5B等基因发生了融合。

而辐射则是RET融合发生的已知危险因素，有学者分析了曾在切尔诺贝利核事故区居住的26例PTC患者，其中15例就检出了RET融合[19]，远高于正常环境下PTC患者中RET融合7-20%的发生率。

不同种类的癌症中，与RET基因融合的“伴侣基因”也不同，NSCLC中大多数都是KIF5B，而PTC中以CCDC6、NCOA4为主，此外还有几十个基因可能与RET融合，这些伴侣基因对RET融合肿瘤生物学行为的影响，还有待进一步研究。

RET点突变/融合的具体促癌机制都还没有被彻底阐明，但目前认为这两种变异都会强力激活下游的PI3K/AKT、RAF/MEK/ERK等信号通路，延长细胞生存、促进细胞增殖，还会增强侵袭性并促进新生血管生成。

RET基因变异或能调节免疫微环境

被促癌性基因变异或GFLs激活后，RET还会诱导促炎性蛋白，如细胞因子、趋化因子及相应受体的表达，这些促炎性蛋白可能直接作用于肿瘤细胞或肿瘤微环境，促使肿瘤相关炎症发生。

RET活化诱导的促炎性蛋白表达，还可能招募更多淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向肿瘤浸润，这些免疫细胞也有一定水平的RET表达，从而可能在GFLs的激活下，参与促癌增殖和侵袭性转移的过程。已有研究提示在MEN2中，对应类型的RET突变会导致抑制性肿瘤微环境，从而不利于免疫治疗。

RET 相关激酶产品

From Signalchem

Name

Catalog Number

RET

R02-11G

BCR-RET

R02-19EG

KIF5B-RET (Kex15Rex14)

R02-19FG

KIF5B-RET (V804L)

R02-19HG

PTC1 (CCDC6-RET)

R02-19BG

PTC2 (PRKAR1A-RET)

R02-19CG

PTC3 (NCOA4-RET)

R02-19DG

RET (A883F)

R02-12MG

RET (E762Q)

R02-12FG

RET (G691S)

R02-12DG

RET (L790F)

R02-12LG

RET (M918T)

R02-12JG

RET (R749T)

R02-12EG

RET (R813Q)

R02-12HG

RET (R912P)

R02-12PG

RET (S891A)

R02-12IG

RET (S904A)

R02-12OG

RET (S904F)

R02-12NG

RET (V778I)

R02-12KG

RET (V804L)

R02-12BG

RET (V804M)

R02-12GG

RET (Y791F)

R02-12CG

KIF5B-RET (V804M)

R02-19GG

关于Signalchem

Signalchem一家专注于研发和生产创新、提供高质量人类重组细胞信号产品的生物技术公司。多年来，Signalchem利用其在细胞信号传导、分子生物学和蛋白生物化学方面的核心专业知识，生产了2,000多种功能性蛋白产品，成为此工业领域的领导者。公司生产多种高活性人类重组信号酶，尤其是蛋白激酶、与疾病相关的突变型激酶、脂质激酶、表观遗传酶、泛素化酶和神经退行性疾病相关的酶和功能蛋白。Signalchem致力于创建有效的研究工具，为世界各地的学术界、制药公司和生物技术公司的科学家们提供支持，推动生命科学的基础研究，为药物开发提供便利。返回搜狐，查看更多