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1、肿瘤分子靶向治疗进展肿瘤分子靶向治疗进展山东省立医院山东省立医院 王彩霞王彩霞2008.10.252008.10.25肿瘤内科治疗的新时代 化学治疗 靶向治疗n细胞毒性攻击 分子靶向性调节纠正病理过程 n剂量限制性 最佳的生物效应 最大耐受量 有趣的现象有趣的现象n和传统医学理论不谋而合n和肿瘤是慢性可控制性疾病的理念不谋而合n中医有：辩证论治，同病异治，异病同治。n分子靶向：辩的不是虚实寒热，而是基因突变，受体，关键酶。同病异治：转移性结直肠癌 C225，AVASTIN 异病同治：慢性髓性白血病CML 胃肠间质细胞瘤GIST 伊马替尼Gleevecn慢性病的治疗目的 1 良好的生活质量 2

2、长期存活n分子靶向治疗的两大特点 1 有效且非细胞毒性 2 靶向性地调控纠正病理生理过程分子靶向药物研究开发 与临床迅速发展n单靶点到多靶点n多靶点到多通路n新靶点药物进入临床试验n原有靶向药物扩大适应症研究分类?n信号转导物质-小分子物质n抗肿瘤单克隆抗体n抗肿瘤血管新生药物部分分子靶向药物进展部分分子靶向药物进展-举例举例n优势人群的筛选优势人群的筛选 爱必妥n扩大临床适应症扩大临床适应症 赫赛汀n维持治疗的典范维持治疗的典范 美罗华 使用爱必妥如何使用爱必妥如何筛选优势人群筛选优势人群西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥，爱必妥）爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗的 两项研究n

3、CRYSTAL III 期临床研究nOPUS 研究CRYSTAL III 期临床研究:研究设计n分层分析:n地区nECOG 评分n入组人群:n随机入组(n=1217)n安全性分析(n=1202)nITT 人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+irinotecan(18

4、0 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)REGFR-expressing mCRC Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)CRYSTAL 研究KRAS 基因表达可评估人群587 例患者进行例患者进行 KRAS 表达状态检测表达状态检测540(45%)例患者例患者:KRAS 检测可评估检测可评估348(64.4%)KRAS 野生型野生型192(35.6%)KRAS 突变型突变型Group A:105(54.7%

5、)Group B:87(45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A:172(49.4%)Group B:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)CRYSTAL III 期研究：研究终点期研究：研究终点n主要终点nPFS时间(盲法独立评估委员会评估)n次要终点n客观有效率ORR(独立评估)n疾病控制DCR(CR+PR+SD)n总生存OSn生活质量(EORTC QLQ-C30)n安全性 Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(

6、Abstract No.3001)1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820CRYSTAL 研究主要终点:PFS(ITT 人群)PFS estimate Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)PFS time(months)1-year PFS rate:23%vs 34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFS ITT:HR=0.85;p=0.048mPFS ERBITUX+FOLFIRI:8.9 monthsmPFS FOLFIRI:8.0

7、months独立评估委员会的有效率评估结果独立评估委员会的有效率评估结果 OutcomeFOLFIRI(n=599)(%)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)(%)CRPRSDPD0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.842.846.942.951.0DCR 85.4 84.3 Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(Abstract No.3001)39%47%有效率有效率(%)p=0.0038aaCochranMantelHaenszel testCRYSTAL 研究KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点:有

8、效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS 野生型野生型(n=348)KRAS 突突变型型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)CRYSTAL 研究KRAS 表达和治疗结果的相关性:常见的3/4度毒副反应KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFIRI(n=176)ERBITUX+FOLFIRI(n=173)FOLFIRI(n=87)ERB

9、ITUX+FOLFIRI(n=105)任何 中性粒细胞减少50.616.578.025.455.223.072.421.9 粒缺性发热 腹泻0.69.10.617.3012.63.813.3呕吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤疮样皮疹a016.2017.1输液相关性反应01.703.8aThere was no grade 4 acne-like rash Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)结论:CRYSTAL 研究n在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS

10、(HR=0.85;p=0.048)n爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:nPFS(HR=0.68;p=0.017)n有效率 59%vs 43%(p=0.0025)nKRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似OPUS:研究设计 nPrimary endpointnOverall confirmed response rate(as assessed by independent review)nSecondary endpointsnPFS timen OS timen Rate of curative surgery for metastasesn

11、 SafetyERBITUX+FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksEGFR-detectablemCRCRStratification by:ECOG PS 0/1,2 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)aTreatment until

12、 progression,symptomatic deterioration or unacceptable toxicityOPUS 研究:KRAS 可评估人群233(69%)subjects:KRAS 可评估患者可评估患者134(58%)KRAS 野生型野生型99(42%)KRAS 突变型突变型Group A:52(53%)Group B:47(47%)337 subjects(ITT)Group A:61(46%)Group B:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstrac

13、t 4000)KRAS 野生型野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS 研究研究:KRAS基因表达状态对有基因表达状态对有效率的影响效率的影响 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)3761OPUS 研究:常见的3/4度不良事件KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFOX(n=73)ERBITUX+FOLFOX(n=61)FOLFOX(n=47)ERBITUX+FOLFOX(n=52)任何 中性粒细胞减少 粒缺性发热63.032.91.483.641.0078.744.74.367.325.0

14、0腹泻5.511.512.85.8外周感觉性神经病变8.24.92.13.8痤疮样皮疹a014.8011.5输液相关性反应01.407.7aThere was no grade 4 acne-like rash Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结nKRAS基因的表达状态可以做为爱必妥治疗的疗效预测因子；n爱必妥联合标准的化疗方案对于一线治疗的KRAS野生型结直肠癌患者能显著提高有效率同时降低肿瘤复发转移的风险；n爱必妥联合化疗一线治疗KRA

15、S野生型的结直肠癌患者安全性良好。KRAS与C-225nEGFR单抗（Cetuximab Panituzumab）仅对KRAS正常者有效。n欧洲医学会已禁止KRAS mutation患者 使用。n所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。赫赛汀迅速扩大临床适应症赫赛汀迅速扩大临床适应症赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II

16、 studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al

17、2005;Slamon et al 2006NCCTG N9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC/FISH(n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC/FISH(n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC,immunoh

18、istochemistry FISH,fluorescence in situ hybridisation CTx,chemotherapy赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year2Median follow-up,yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al

19、2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin HR,hazard ratioSize of square represents sample size;horizontal bars indicate 95%confidence intervals无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm

20、5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831/B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831/B-3110 月+无复发时间 12月(n=80)R中期结果显示再使用赫赛汀治疗依

21、然有效中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Bell et al 2007Interim analysis(n=12);early stopping rule surpassedPD,progressive disease PR,partial response;SD,stable diseasen非随机分组的非盲的试验（分成两组：赫赛汀或赫赛汀+紫杉类n=80）n既往接受赫赛汀辅助治疗的HER2阳性MBC患者n终报告将于2010年公布同一靶点不同位点同一靶点不同位点:赫赛汀与帕妥珠单抗赫赛汀与帕妥珠单抗n与HER2受体的细胞外区结合，二聚体的形成不涉及

22、区n有效的ADCC作用n抑制HER2介导的信号传递n抑制HER2胞外端脱落形成 p95n抑制HER2介导的血管生成Hubbard 2005帕妥珠帕妥珠单抗抗nHER2受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成n可抑制HER2低表达肿瘤生长n有效抑制 HER2/HER2 和 HER2/HER3介导的信号传递 赫赛汀赫赛汀Primary objectivesnSafety and efficacy(response rate+stabilisation of disease=CBR)Stage 1(n=24)赫赫赛汀汀+帕妥珠帕妥珠单抗抗Stage 2(n=66)Stop trialNoYesSimo

23、n-type 2-stage designStage 3(n=27a)帕妥珠帕妥珠单抗抗Documented progressionHerceptin+pertuzumab or alternative therapyFollowing completion of recruitment into Stage 2Baselga et al 2007aHerceptin:4 mg/kg loading dose 2 mg/kg qw or 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3wPertuzumab:840 mg loading dose 420 mg q3wIDSMB,

24、International Data and Safety Monitoring BoardBO17929 II期研究：帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗HER2阳性赫赛汀治疗进展的患者2 responses or 1 response+12 SDor 13 SDSafety evaluationfor IDSMBResponse required 赫赛汀+帕妥珠单抗对进展后的患者仍然临床获益良好Gelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months(Cycle 8)CBRPDMedian PFSn(%)n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(2

25、5.8)33(50.0)33(50.0)24 weeks赫赛汀+帕妥珠单抗的耐受性良好Patients(%)Adverse events,all gradesAdverse events,grades 3/4Gelmon et al 2008维持治疗的典范维持治疗的典范 美罗华美罗华淋巴瘤治疗现状淋巴瘤治疗现状 免疫化疗提高了治疗效果免疫化疗提高了治疗效果努力进一步提高患者缓解及生存情况努力进一步提高患者缓解及生存情况维持治疗为达到上述目的的主要途径之一维持治疗为达到上述目的的主要途径之一美罗华维持治疗的基础美罗华维持治疗的基础nCD20抗原的稳定表达n美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水

26、平n对美罗华的急性/累积毒性可耐受n维持开始：诱导后半年内开始n维持方案：EORTC 20981，ECOG1496，SAKK35/98 各种维持方案均有效n维持中断：粒细胞0.5109/L G-CSF至粒细胞恢复重新开始美罗华维持治疗可以保持美罗华维持治疗可以保持B B细胞清除水平细胞清除水平Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623 EORTC 20981研究研究:方案方案CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL复发FLCHOP 每21天1疗程，最多6个疗程美罗华+CHOP 每21天1疗程，最多6个疗程随机化观察美罗华维持*美罗华*375mg

27、/m2 每3个月1次 持续2年或直至复发CRPR van Oers al.Blood 2006;108:3295301EORTC 20981研究研究:中位中位PFS CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL无进展生存时间延长36月 Probability1.00.80.60.40.2 0年观察观察 中位中位:14.9月月美罗华维持 中位:51.5月 van Oers al.Blood 2006;108:3295301012345p0.0001EORTC 20981研究研究:OS CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL0102030405060708090100美罗

28、华维持3 年85.1%观察 3 年77.1%p=0.011年0123456van Oers al.Blood 2006;108:3295301ProbabilityEORTC 20981研究研究中位中位PFS:根据诱导治疗分组分析根据诱导治疗分组分析p0.00011.00.80.60.40.2 0CHOP诱导治疗年0 1 2 3 4 5中位PFS:42.2 月中位PFS 11.6 月ProbabilityR-CHOP诱导治疗年中位PFS:23.0月中位PFS:51.8 月0 1 2 3 4 51.00.80.60.40.2 0Probability观察美罗华维持 van Oers al.Blo

29、od 2006;108:3295301p=0.004 EORTC 20981研究研究:不良事件不良事件CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL van Oers al.Blood 2006;108:3295301EORTC 20981研究研究:小结小结CHOPR后美罗华维持治疗复发后美罗华维持治疗复发FL美罗华维持治疗显著延长美罗华维持治疗显著延长PFS、总生存时间总生存时间无论诱导治疗获得无论诱导治疗获得CR/PR，或诱导治疗采用化疗或诱导治疗采用化疗/免疫化疗，免疫化疗，美罗华维持治疗均显示明显优势美罗华维持治疗均显示明显优势美罗华维持治疗不会导致不良事件的增加美罗华维持治疗

30、不会导致不良事件的增加欧盟依据此试验，批准欧盟依据此试验，批准美罗华维持治疗复发滤泡性美罗华维持治疗复发滤泡性 淋巴瘤淋巴瘤ECOG 4494:弥漫大弥漫大B淋巴瘤美罗华维持治疗后的淋巴瘤美罗华维持治疗后的PFSTime(years)CHOP 诱导543210Probability1.00.80.60.40.20Rituximab maintenanceObservationR-CHOP 诱导Rituximab maintenanceObservation1.00.80.60.40.20543210Time(years)p=0.0004 p=0.81Habermann T,et al.J Cl

31、in Oncol 2006;24:31213127.ECOG 4494:R-CHOP vs CHOP 美罗华美罗华维持治疗维持治疗 vs 单纯观察单纯观察 主要疗效终点主要疗效终点:PFS 具有显著意义具有显著意义 化疗诱导后美罗华维持治疗患者获益化疗诱导后美罗华维持治疗患者获益 R-Chemo诱导后美罗华维持治疗的疗效诱导后美罗华维持治疗的疗效 不能得出结论不能得出结论分子靶向治疗的疗效判断分子靶向治疗的疗效判断nTNM分期不能提供完整的肿瘤生物学特征nRECIST标准不能反映分子靶向治疗的疗效索拉非尼索拉非尼HCCHCC期临床试验期临床试验:中央坏死中央坏死索拉非尼索拉非尼HCCHCC期临

32、床试验期临床试验:中央坏死中央坏死 基线基线基线基线:AFP 219 :AFP 219 第第第第 8 8 周周周周 :AFP 36:AFP 3610 x6 cm10 x6 cm11x7 cm11x7 cm中央坏死中央坏死显 示示 抗抗 肿 瘤瘤 效效 应传统的的评估抗估抗肿瘤效瘤效应的的WHO或或RECIST方法已不足方法已不足够用来用来评价价新的靶向治新的靶向治疗药物物索拉非尼的作用机制索拉非尼的作用机制预示着示着肿瘤瘤稳定和复定和复发延延迟更有治更有治疗的意的意义抗癌抗癌细胞增殖和血管生成的作用也会胞增殖和血管生成的作用也会导致致肿瘤的改瘤的改变，中央坏死，中央坏死（Necrosis）显

33、示示 抗抗 肿 瘤瘤 效效 应Choi标准标准-最优化评估伊马替尼最优化评估伊马替尼治疗治疗GIST的疗效的疗效n提出2004年美国M.D.Anderson癌症中心 放射科的 Choi医师等首次提出n设备CTn标准 CR：所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶。PR：CT检测显示所有可测量病灶最长径之和缩小10%，或肿瘤 密度（HU）下降15%；非可测量病灶无明显进展。SD：不符合CR PR或 PD；肿瘤相关症状无加重。PD：CT检测显示所有可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU 改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内结节或已存在的瘤内 结节体积增加。Choi标准的优点标准的优点n敏感发现治疗早期肿瘤的生物学改变。n综合考虑了大小，HU值，肿瘤结节，肿瘤血管。nChoi标准疗效与预后具有相关性。疗效判断标准疗效判断标准nChoi标准-最优化评估治疗伊马替尼 GIST的疗效n肿瘤分子靶向药物疗效判断？标准