申请/专利权人：詹森生物科技公司;塔夫茨医学中心有限公司

申请日：2016-05-20

公开（公告）日：2022-12-13

公开（公告）号：CN108136218B

主分类号：A61K39/395

分类号：A61K39/395;A61K31/203;A61P35/00;A61P35/02

优先权：["20150520 US 62/164206","20150904 US 62/214586"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.12.13#授权;2018.07.03#实质审查的生效;2018.06.08#公开

摘要：本发明涉及采用抗CD38抗体与环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松CyBorD进行的联合疗法。

主权项：1.抗CD38抗体在制备用于治疗患有轻链淀粉样变性AL的患者的药物中的用途，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型并且包含如SEQIDNO:4所述的重链可变区VH和如SEQIDNO:5所述的轻链可变区VL，和其中所述抗CD38抗体与环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松CyBorD联合施用。

全文数据：用于治疗轻链淀粉样变性及其它CD38阳性血液恶性肿瘤的抗CD38抗体技术领域[0001]本发明涉及治疗轻链淀粉样变性及其它⑶38阳性血液恶性肿瘤的方法。背景技术[0002]B细胞恶性肿瘤包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性渗出性淋巴瘤和艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤。B细胞恶性肿瘤占确诊淋巴瘤的85%以上。[0003]多发性骨髓瘤MM的特征在于分泌性浆细胞在骨髓中潜在积聚，并具有低增殖指数和延长的寿命。该疾病最终侵害骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。所有癌症中约有1%以及所有血液恶性肿瘤中略多于10%都可归因于多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤在老年群体中发生率增加，诊断时的中值年龄为约61岁。[0004]轻链淀粉样变性AL也称为全身性淀粉样变性是一种克隆性浆细胞障碍，其中错误折叠的免疫球蛋白轻链的片段沉积在组织中。骨髓中的单克隆浆细胞产生错误折叠的免疫球蛋白轻链，其在组织中积聚并在重要器官中引发导致器官衰竭和死亡的毒性Comenzo等人，Leukemia26:2317-25，2012。临床特征取决于所涉及的器官;淀粉样变性常常在肾、心脏、皮肤、神经系统和诸如舌头的软组织中出现Merlini和Belotti，NEJM，349:583-596,2003，导致蛋白尿和肾衰竭、心力衰竭、心律失常、心脏性猝死风险、肝肿大、腹胀、早饱、感觉异常、感觉迟钝（dysthesias、体位性低血压、便秘或腹泻（Chaulagain和Comenzo，CurrHematolMaligRep8:291_8,2013〇[0005]CD38为II型膜蛋白，其在受体介导的粘附和信号传导方面具体功能，并且经由其胞外酶活性介导钙动员，催化由NAD+形成环状ADP核糖（cADPR，以及还将cADPR水解成ADP核糖（ADPR〇CD38介导细胞因子分泌以及淋巴细胞的激活和增殖（Funaro等人，JImmunology145:2390-6，1990;Guse等人，Nature398:70-3,1999，并且利用其NAD糖水解酶活性调节参与调控调节性T细胞区室的细胞外NAD+水平Adriouch等人，14:1284-92，2012;Chiarugi等人，NatureReviews12:741_52,2012〇[0006]⑶38在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上表达，并且涉及多种血液恶性肿瘤。[0007]目前用于轻链淀粉样变性和多发性骨髓瘤的治疗剂包括有或没有自体干细胞移植的各种化学治疗剂。但是，这两种疾病基本上不能治愈。因此，需要额外的用于多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性的治疗剂。发明内容[0008]本发明提供了治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗⑶38抗体足以治疗⑶38阳性血液恶性肿瘤的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植HSCT。[0009]本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性AL的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间。[0010]本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性AL的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植HSCT。附图说明[0011]图1示出了在新诊断的AL患者的⑶138+克隆性浆细胞的转录谱中CD38、CD32B、IL6R、gpl30和CD16的相对表达n=16名AL患者，GEOGSE24128InQLE:定量表达水平的自然对数。[0012]图2示出了在干细胞移植SCT后3周，AL患者的外周血中的单核细胞的NK细胞百分比（％。[0013]图3示出了⑶38在⑶34+造血祖细胞上表达。[0014]图4A示出了DARZALEX™达雷木单抗）对解冻的、冷冻保存的、未选定的动员血mobilizedblood祖细胞的增殖没有影响，其通过与同种型对照相比，祖细胞在500ngml或1000ngmlDARZALEX™达雷木单抗存在下形成相似数量的集落的能力来评估。在该测定中，在DARZALEX™达雷木单抗）、同种型对照或无抗体对照存在下，在甲基纤维素中培养14天后评估粒细胞-巨噬细胞集落形成单位CFU-GM，并且将形成的集落％作为无抗体对照的函数作图。*P来那度膨或Pomalys^泊马度膨以及类固醇地塞米松）、干扰素αIFN-α和干细胞移植的组合。高剂美法仑可与干细胞移植一起使用（参见例如Anderson等人，SystemicIightchainamyIoidosis，NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersionI.2015，NCCN.org.2014。蛋白酶体抑制剂NINLARO®艾莎佐米正进行用于AL治疗的评估。靶向AL淀粉样蛋白的单克隆抗体NE㈤OO1正进行用于AL治疗的评估。[0162]在一些实施方案中，MM是复发性或难治性的。[0163]目前可用的针对MM的治疗方法包括化学疗法、干细胞移植、Thabmid+沙利度胺）、Re沌mid®来那度胺）、Veleade®硼替佐米）、Kyprolis®卡非佐米）、Farydak®帕比司他）、Aredia®帕米膦酸和meta®唑来膦酸）。目前的治疗方案包括化学治疗剂，访如〇ne〇vhis:长春新碱）bcnu，卡莫司汀）、Aikenmfi美法仑）、环磷酰胺、Addamycni®多柔比星）以及泼尼松或地塞米松的组合，产生的完全缓解率仅为约5%，并且从诊断时起的中位存活期为约36-48个月。此外，研究试剂艾莎佐米在复发性多发性骨髓瘤患者的关键临床试验中取得了积极的结果。采用高剂量化学疗法、之后进行自体骨髓或外周血单核细胞移植的最新进展提高了完全缓解率并延长了缓解持续时间，但总体存活期仅略微延长，且未获得治愈的证据。最终，所有MM患者甚至在单独使用α干扰素（IFN-α或α干扰素与类固醇联合使用进行的维持疗法下复发。[0164]可以使用各种定性和或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能与复发或抵抗性相关的症状为例如：患者健康状况的下降或平稳，与血液恶性肿瘤相关的各种症状的重新建立或恶化，和或身体中的癌细胞从一个部位扩散到其它器官、组织或细胞。与血液恶性肿瘤相关的症状可根据癌的类型而有所变化。例如，与AL相关的症状可包括疲劳增加、紫癜、胖大舌、腹泻或水肿、蛋白尿或增加的血浆游离轻链。[0165]在一些实施方案中，HSCT是异源的、自体同源的或同基因的，即供体是双胞胎。自体同源的HSCT包括从受治疗者提取HSC并冷冻获得的HSC。在清髓后，将受治疗者的存储HSC移植到受治疗者。异源HSCT涉及从匹配受治疗者的HLA型的异源HSC供体中获取HSC。[0166]如本文所用，“造血干细胞移植”是来源于骨髓在这种情况下称为骨髓移植）、血液诸如外周血和脐带血或羊水的血液干细胞的移植。[0167]如本文所用，“经受造血干细胞移植”是指患者过去已经接受、正在接受或将要接受HSCT。[0168]在一些实施方案中，患者在HSCT之前已经完成了化学疗法和或放射疗法。[0169]患者可在HSCT之前进行化学疗法和或放射疗法所谓的移植前准备）以在移植前清除患者的一些或所有造血细胞。在异源HSCT的情况下，患者可能还要经历免疫抑制剂治疗。一种示例性的移植前准备疗法是高剂量的美法仑参见例如Skinner等人，AnnInternMed140:85-93,2004;Gertz等人，BoneMarrowTransplant34:1025-31，2004;Perfetti等人，Haematologica91:1635-43,2006。可在移植前治疗中使用的放射疗法可根据本领域中通常已知的方案进行。也可同时、依序或分开提供放射疗法与抗CD38抗体。[0170]DARZALEX™达雷木单抗可不介导杀伤移植体内的CD38+CD34+干细胞，因此是与HSCT组合的合适治疗剂。与达雷木单抗竞争的抗体和或与DARZALEX™达雷木单抗结合相同表位的抗体也不能杀伤⑶38+⑶34+干细胞。[0171]可在本文公开的本发明方法中使用的其它示例性抗体不能杀伤移植体内的CD38+CD34+干细胞，因此是与HSCT组合的合适治疗剂。抗体不能杀伤移植体内的⑶38+CD34+干细胞可使用本文所述的方法评估。[0172]用于本文所公开的本发明方法中的抗CD38抗体也可从头选自例如噬菌体展示文库，其中噬菌体被改造以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体scFv或者未配对或配对抗体可变区（Knappik等人，JMolBiol296:57_86,2000;Krebs等人，JInmunolMeth254:67_84,2001;Vaughan等人，NatureBiotechnology14:309_314，1996;Sheets等人，PITASUSA95:6157-6162,1998;Hoogenboom和Winter，JMolBiol227:381，1991;Marks等人，JMolBiol222:581,1991。038结合可变结构域可分离自例如噬菌体展示文库，其将抗体重链可变区和轻链可变区表达为具有噬菌体PlX外壳蛋白的融合蛋白，如Shi等人，J.MoI.Bio1.397:385-96，2010和国际专利公布W009085462中所述。可筛选抗体文库中结合人CD38细胞外结构域的那些，进一步表征所得的阳性克隆，从克隆溶解物分离Fab，并且随后克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示法在本领域已建立。参见例如：美国专利5,223,409;美国专利5,403,484;以及美国专利5,571，698、美国专利5,427，908、美国专利5,580,717、美国专利5,969,108、美国专利6,172,197、美国专利5,885,793;美国专利6,521，404;美国专利6,544,731;美国专利6,555,313;美国专利6,582,915;以及美国专利6,593,081。[0173]在本文所述的一些实施方案中，抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性CDC介导杀伤⑶34阳性造血祖细胞。[0174]“不杀伤”或“不介导杀伤”是指与适当的对照诸如同种型对照相比，抗⑶38抗体不能诱导细胞杀伤。抗CD38抗体“不杀伤”当在DARZALEX™达雷木单抗存在下测量细胞杀伤时，与在同种型对照存在下的细胞杀伤相比没有统计意义上的显著性。同种型对照是众所周知的术语。[0175]可以在新鲜或冷冻的分离的⑶34+细胞中测量通过⑶C杀伤的⑶34阳性造血祖细胞，具体方式为在含有补体和500ngml抗CD38抗体的10%血清中温育细胞，然后根据已知方法测定在半固体培养基中铺板的细胞的集落形成程度。例如，可以使用市售试剂诸如MethoCult™通过干细胞技术培养14天后评估BFU-E和CFU-GM的形成。[0176]抗体的Fc部分可介导抗体效应子功能，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP或补体依赖性细胞毒性CDC。此类功能可通过如下方式介导：（一个或多个Fc效应子结构域结合于具有吞噬或裂解活性的免疫细胞上的Fc受体，或一个或多个Fc效应子结构域结合于补体系统的组分。通常，Fc结合细胞或补体成分所介导的效应导致靶细胞例如，表达CD38的细胞的抑制和或耗竭。人IgG同种型IgGl、IgG2、IgG3和IgG4表现出效应子功能的差异能力。ADCC可由IgGl和IgG3介导，ADCP可由IgGl、IgG2、IgG3和IgG4介导，并且CDC可由IgGl和IgG3介导。[0177]在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。[0178]在一些实施方案中，抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的浆细胞。[0179]在一些实施方案中，抗⑶38抗体通过ADCC、ADCP或⑶C体外诱导杀伤表达⑶38的细胞。[0180]在一些实施方案中，抗⑶38抗体通过ADCC体外诱导杀伤表达⑶38的细胞。[0181]在一些实施方案中，抗⑶38抗体通过ADCP体外诱导杀伤表达⑶38的细胞。[0182]在一些实施方案中，抗⑶38抗体通过⑶C体外诱导杀伤表达⑶38的细胞。[0183]“抗体依赖性细胞毒性”、“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是诱导细胞死亡的机制，该机制依赖于抗体包被靶细胞与具有裂解活性的效应细胞诸如自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞经由效应细胞上表达的Fcγ受体FeγR发生的相互作用。例如，NK细胞表达FeγRllla，而单核细胞表达FeyRI、FcYRII和FcYRIIIat^iS细胞通过分泌膜孔形成蛋白和蛋白酶而具有的活性会导致抗体包被靶细胞诸如表达CD38的细胞发生死亡。为评估抗CD38抗体的ADCC活性，可将抗体与免疫效应细胞联合加入到表达CD38的细胞中，所述免疫效应细胞可被抗原抗体复合物激活，从而使靶细胞发生细胞溶解。通常根据从裂解的细胞中释放的标记物例如放射性底物、荧光染料或天然细胞内蛋白质）来检测细胞溶解。用于此类测定法的示例性效应细胞包括外周血单核细胞PBMC和NK细胞。示例性靶细胞包括表达⑶38的Daudi细胞A]XX'KCCL-213™或B细胞白血病或淋巴瘤肿瘤细胞。在一个示例性测定法中，用20yCi的51Cr标记靶细胞2小时，然后充分冲洗。可将靶细胞的细胞浓度调节到IXIO6个细胞ml，并添加各种浓度的抗CD38抗体。以40:1的效应子:革E细胞比率添加Daudi细胞，由此开始测定。在37°C下温育3小时后，通过离心终止测定，然后在闪烁计数器中测量从裂解细胞中释放的51Cr。可按通过将3%高氯酸加入靶细胞中诱导的最大裂解％来计算细胞毒性的百分比。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCC达对照（通过3%高氯酸诱导的细胞裂解）的约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。[0184]“抗体依赖性细胞吞噬作用”（“ADCP”）是指通过吞噬细胞储如巨噬细胞或树突细胞的内化作用消除抗体包被靶细胞的机制。可通过如下方式评估ADCP:使用单核细胞来源的巨噬细胞作为效应细胞，并使用表达⑶38的Daudi细胞〇νΤ€ϋ:8^α-213ΤΜ或者B细胞白血病或淋巴瘤肿瘤细胞作为靶细胞，所述靶细胞经工程化以表达GFP或其它标记分子。效应细胞:靶细胞比率可为例如4:1。可在含或不含抗CD38抗体的情况下，将效应细胞与靶细胞一起温育4小时。在温育后，可使用细胞消化液accutase分离细胞。可使用偶联至荧光标记物的抗⑶11b抗体和抗⑶14抗体鉴定巨噬细胞，并且可使用标准方法根据⑶1Γ⑶14+巨噬细胞中的GFP荧光％来确定吞噬百分比。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCP达约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。[0185]“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指诱导细胞死亡的机制，其中靶标结合抗体的Fe效应子结构域结合并活化补体成分Clq，继而激活补体级联，导致靶细胞死亡。补体的活化也可导致补体成分沉积在靶细胞表面上，这些补体成分通过结合白细胞上的补体受体例如，CR3来促进ADCC。可例如通过如下方式测量表达⑶38的细胞的⑶C:将Daudi细胞以1XIO5个细胞孔（50μ1孔接种到RPMI-B补充有1%BSA的RPMI中，将50μ1抗CD38抗体以0-100ygml之间的最终浓度加入到孔中，将反应在室温下温育15分钟，将11μ1的混合人血清加入到孔中，然后将反应在37°C下温育45分钟。可使用标准方法在FACS测定法中检测碘化丙啶染色细胞％作为裂解细胞百分比（％。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导CDC达约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。[0186]单克隆抗体诱导ADCC的能力可通过改造其寡糖成分来增强。人IgGl或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝60、6^、61、61?、62或62?形式的大多数聚糖1糖基化。由未经改造的CHO细胞产生的抗体通常具有约至少85%的聚糖岩藻糖含量。从连接到Fe区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，可经由改善的FeYRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类mAb可使用据报道能引起具有双分枝复合物型Fe低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法实现，诸如:控制培养物渗透压Konno等人，Cytotechnology64:249-65,2012，应用变体CHO细胞系Lecl3作为宿主细胞系Shields等人，JBiolChem277:26733-40,2002，应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系（Olivier等人，MAbs2⑷，2010;印刷前电子版;PMID:20562582，应用大鼠杂交瘤细胞系YB20作为宿主细胞系（Shinkawa等人，JBiolChem278:3466-73,2003，引入特异性针对αΐ，6_岩藻糖基转移酶FUT8基因的小干扰RNAMori等人，BiotechnolBioeng88:901-8,2004，或共表达β-1，4-Ν-乙酰氨基葡萄糖转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α_甘露糖苷酶I抑制剂几夫碱kifunensineFerrara等人，JBiolChem281:5032-6，2006;Ferrara等人，BiotechnoIBioeng93:851-61，2006;Xhou等人，BiotechnolBioeng99:652-65,2008。由用于本发明的方法中以及下文所列所有带编号的实施方案的一些实施方案中的抗CD38抗体所引发的ADCC，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强。示例性置换为例如在氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430根据EU索引对残基进行编号处的置换，如美国专利6,737,056中所述。由用于本发明的方法中以及下文所列所有带编号的实施方案的一些实施方案中的抗CD38抗体所引发的ADCC，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强。示例性置换是例如Moore等人，Mabs2:181-9,2010中所述的在氨基酸位置423、268、267和或113根据EU索引编号的残基处的置换。[0187]在一些实施方案中，抗⑶38抗体在抗体Fc中包含置换。[0188]在一些实施方案中，抗CD38抗体在抗体Fc中的氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430根据EU索引编号的残基处包含置换。[0189]在一些实施方案中，抗⑶38抗体在抗体Fc中的氨基酸位置113、267、268和或423根据EU索引编号的残基处包含置换。[0190]在一些实施方案中，抗CD38抗体具有岩藻糖含量为约0%至约50%，例如15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0%的双分枝聚糖结构。[0191]在一些实施方案中，抗CD38抗体具有岩藻糖含量为约50%、40%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0%的双分枝聚糖结构。[0192]Fc中的置换和减少的岩藻糖含量可增强抗CD38抗体的ADCC活性。[0193]“岩藻糖含量”意指Asn297处糖链内的岩藻糖单糖的量。岩藻糖的相对量为含岩藻糖的结构相对于所有糖结构的百分比。这些结构可通过多种方法进行表征和定量，例如：1使用对经N-糖苷酶F处理的样本例如，复合结构、混合结构及低聚甘露糖结构和高甘露糖结构）的MALDI-T0F，如国际专利公布W02008077546中所述;2酶促释放Asn297聚糖，随后衍生化并通过具有荧光检测的HPLCUPLC和或HPLC-MSUPLC-MS进行检测定量;3对天然或经还原的mAb进行完整蛋白分析，同时进行或不进行用EndoS或其它酶对Asn297聚糖的处理，所述酶在第一GIcNAc单糖和第二GIcNAc单糖之间引发裂解，留下连接至第一GIcNAc的岩藻糖;4通过酶消化例如，胰蛋白酶或肽链内切酶Lys-C将mAb消化为成分肽，随后通过HPLC-MSUPLC-MS进行分离、检测和定量;或5用PNGaseF在Asn297处进行特异性酶促去糖基化，从而将mAb低聚糖与mAb蛋白分离。可通过各种互补技术在所释放的低聚糖上标记荧光团，分离并鉴定所释放的低聚糖，这些技术允许:采用基质辅助激光解吸电离MALDI质谱法，通过比较实验质量与理论质量来对聚糖结构进行精细表征;通过离子交换HPLCGlyC〇SepC确定唾液酸化程度;通过正相HPLCGlyC〇SepN，根据亲水性标准分离和定量低聚糖形式；以及通过高效毛细管电泳激光诱导荧光HPCE-LIF分离和定量低聚糖。[0194]如本申请中所用，“低岩藻糖”或“低岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量为约0%-15%〇[0195]如本文所用，“正常岩藻糖”或“正常岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量大约高于50%，通常大约高于60%、70%、80%或高于85%。[0196]用于本发明的方法中的抗⑶38抗体可通过体外细胞凋亡来诱导杀伤表达⑶38的细胞。用于评估细胞凋亡的方法是熟知的，并且包括例如使用标准方法的膜联蛋白IV染色。本发明的方法中的抗CD38抗体可在约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的细胞中诱导细胞凋亡。[0197]用于本发明的方法中的抗⑶38抗体可通过调节⑶38酶活性来诱导体外杀伤表达⑶38的细胞。CD38是多功能胞外酶，其具有ADP核糖基环化酶1活性，催化由NAD+形成环ADP核糖（cADPR和ADPR的过程，并且还起到将NAD+和cADPR水解成ADPR的作用。CD38还催化酸性条件下NADP+的烟酰胺基团与烟酸的交换，产生NAADP+烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸）。用于本发明的方法中的抗CD38抗体对人CD38的酶活性的调节，可在Graeff等人，J.Biol.Chem.269:30260-7,1994中描述的测定中测量。例如，可将底物NGD+与CD38—起温育，并且可在添加各种浓度的抗体后的不同时间点，通过分光光度法，在340nM的激发波长和410nM的发射波长下监测环状GDP核糖（cGDPR生成的调节。可根据Munshi等人，J.Biol.Chem.275:21566-71，2000中描述的HPLC方法确定cADPR合成的抑制。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可抑制CD38酶活性达至少约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。[0198]与包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VH的抗体基本上相同的抗体可用于本发明的方法中。术语“基本上相同”意指被比较的抗体VH或VL的氨基酸序列是相同的或具有“非显著性差异”。非显著性差异是指抗体VH和或VL中有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸被置换，这些置换不会对抗体的特性造成不利影响。百分比同一性可例如通过使用VectorNTIV.9.0.0Invitrogen，Carlsbad，CA的AlignX模块的默认设置的配对比对而确定。本发明的蛋白质序列可以用作查询序列以针对公共或专利数据库进行检索，以例如鉴定相关序列。用来进行此类检索的示例性程序是使用默认设置的XBLAST或BLASTP程序（http_www_ncbi_nlmnih_gov或GenomeQuest™GenomeQuest，Westborough，MA软件包。可对用于本发明方法中的特异性结合⑶38的抗体进行的示例性置换为例如用具有相似电荷、疏水性或立体化学特性的氨基酸进行的保守置换。还可作出保守置换以改善抗体特性，例如稳定性或亲和力，或改善抗体效应子功能。可例如对抗CD38抗体的VH或VL作出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸置换。此外，重链或轻链中的任何天然残基还可以用丙氨酸来置换，如此前对于丙氨酸扫描诱变所述的MacLennan等人，ActaPhysiolScandSuppl643:55_67，1998;Sasaki等人，AdvBiophys35:1-24,1998。所需的氨基酸置换可以由本领域技术人员在需要此类置换时确定。氨基酸置换可以例如通过PCR诱变来进行美国专利4,683,195。可使用熟知方法生成变体文库，例如使用随机NNK或非随机密码子例如DVK密码子，其编码11个氨基酸Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp，并在文库中筛选具有所需特性的变体。可使用本文所述的方法检测所生成的变体对CD38的结合，及其体外诱导ADCC、ADCP或细胞凋亡的能力，或调节⑶38酶活性的能力。[0199]“保守修饰”是指不显着影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特征的氨基酸修饰。保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。保守取代是其中氨基酸被具有相似侧链的氨基酸残基替换的取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族是明确定义的，并且包括具有酸性侧链例如，天冬氨酸、谷氨酸）、碱性侧链例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸）、非极性侧链例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸）、不带电荷的极性侧链例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸）、芳族侧链例如，苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸）、脂肪族侧链例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸）、酰胺例如，天冬酰胺、谷氨酰胺）、β_分支侧链例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和含硫侧链半胱氨酸、甲硫氨酸）的氨基酸。此外，多肽中的任何天然残基还可以用丙氨酸来置换，如此前对于丙氨酸扫描诱变所述（MacLennan等人，1988ActaPhysiolScandSuppl643:55_67;Sasaki等人，（1988AdvBiophys35:1-24。对本发明的抗体的氨基酸取代可通过已知的方法例如通过PCR诱变美国专利4,683，195进行。另选地，可例如使用随机NNK或非随机密码子例如DVK密码子，其编码11个氨基酸Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp生成变体文库。可使用本文所述的测定法来测试所得抗体变体的特征。[0200]在一些实施方案中，抗体可以如通过表面等离子体共振或Kinexa方法确定的小于约IX10_7M、IX10_8M、IX10_9M、IX10_10M、IX10_11M、IX10_12M、lxX10_13M、IXIO-14M或IXHT15M的解离常数Kd与CD38结合，如本领域技术人员所实践。在一些实施方案中，抗体以小于约IXHT8M的Kd结合人⑶38。在一些实施方案中，抗体以IXHT9M的Kd与人⑶38结合。[0201]KinExA仪器、ELISA或竞争结合分析对本领域技术人员是已知的。如果在不同的条件例如，同渗容摩、pH下测量，所测量的特定抗体CD38相互作用的亲和力可变化。因此，亲和力和其它结合参数如，!^、!^、!。一的测量通常用标准化条件和标准化缓冲液丨诸如本文所述的缓冲液进行。本领域技术人员将会知道，使用例如Biacore3000或ProteOn进行亲和力测量的内部误差（测量为标准偏差，SD通常可在典型检出限内的测量值的5%至33%内。因此在Kd的上下文中术语“约”反映测定中的典型标准偏差。例如，IXIT9M的Kd的典型SD为至多±0·33X10_9M。[0202]在一些实施方案中，抗CD38抗体为双特异性抗体。可将现有抗CD38抗体的VL区和或VH区或者如上文所述从头鉴定的VL区和VH区改造成双特异性全长抗体。可使用诸如以下专利中所述的那些技术，通过调节单特异性抗体重链之间的CH3相互作用以形成双特异性抗体，从而制备此类双特异性抗体:美国专利7，695，936、国际专利公布W004111233、美国专利公布US20100015133、美国专利公布US20070287170、国际专利公布TO2008119353、美国专利公布US20090182127、美国专利公布US20100286374、美国专利公布US201I0123532、国际专利公布W02011131746、国际专利公布W02011143545:或美国专利公布US20120149876。可在其中结合本发明的抗体的VL区和或VH区的另外双特异性结构，是例如双可变结构域免疫球蛋白（国际专利公布W02009134776，或包括多种二聚化结构域以连接具有不同特异性的两个抗体臂的结构，诸如亮氨酸拉链或胶原二聚化结构域（国际专利公布恥2012022811、美国专利5,932,448、美国专利6,833,441。[0203]例如，根据国际专利公布W02011131746所述的方法，双特异性抗体可在无细胞环境中，通过在两个单特异性同源二聚抗体的CH3区中导入非对称突变并由两个亲本单特异性同源二聚抗体在还原条件下形成双特异性异源二聚抗体而体外生成，该还原条件允许二硫键异构化。在该方法中，第一单特异性二价抗体例如抗CD38抗体和第二单特异性二价抗体经工程化以在CH3结构域具有某些置换，这提高异源二聚体的稳定性;抗体在还原条件下一起温育，这足以允许铰链区的半胱氨酸发生二硫键异构化;从而通过Fab臂交换生成双特异性抗体。温育条件最理想地可恢复到非还原条件。可使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺2-MEA、二硫苏糖醇DTT、二硫赤藓糖醇DTE、谷胱甘肽、三2-羧乙基膦TCEP、L-半胱氨酸和巯基乙醇，优选地选自：2_巯基乙胺、二硫苏糖醇和三2-羧乙基膦。例如，在至少25mM2-MEA的存在下或至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下，在5-8的pH例如pH7.0或pH7.4以及至少20°C的温度下，可温育至少90分钟。[0204]可用于双特异性抗体的第一重链和第二重链的示例性CH3突变是K409R和或F405L〇[0205]在一些实施方案中，抗CD38抗体缀合至毒素。缀合方法和合适的毒素是熟知的。[0206]在一些实施方案中，患有AL的受治疗者对于⑶16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的FeγRIIIa-158FF基因型），或对于⑶16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的FeγRIIIa-158FV基因型）。016也称为Feγ受体IIIaFeγRIIIa或低亲和力免疫球蛋白γFe区受体III-A同种型。已证实FeγRIIIa蛋白残基位置158处的缬氨酸苯丙氨酸VF多态性会影响FeγRIIIa对人IgG的亲和力。与FeγRIIIa-158VV相比，具有FeγRIIIa-158FF或FeγRIIIa-158FV多态性的受体展示出减弱的Fe接合及因此减轻的ADCC。人N-连接的寡糖上不含或含少量岩藻糖，提高了抗体诱导ADCC的能力，这是由于抗体与人FeyRIIIaCD16的结合得以改善（Shields等人，JBiolChem277:26733-40,2002。可使用常规方法分析患者的FeγRIIIa多态性。[0207]本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用与人CD38SEQIDNO;1的区域SKRNIQFSCKNIYRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDN0:3结合的抗⑶38抗体，其中抗⑶38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的致病性浆细胞，其中受治疗者对于⑶16的位置158处的缬氨酸是纯合的。[0208]本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用与人CD38SEQIDNO:1的区域SKRNIQFSCKNIYRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDN0:3结合的抗⑶38抗体，其中抗⑶38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的致病性浆细胞，其中受治疗者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。[0209]本发明还提供了治疗患有AL的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗⑶38抗体，该抗⑶38抗体与包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDN0:5的轻链可变区（VL的抗体竞争结合CD38,其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤CD38阳性致病性浆细胞，其中患者对于CD16的位置158处的缬氨酸是纯合的。[0210]本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗⑶38抗体，该抗⑶38抗体与包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDN0:5的轻链可变区VL的抗体竞争结合CD38，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤CD38阳性致病性浆细胞，其中患者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。[0211]本发明还提供了治疗患有AL的患者的方法，该方法包括：[0212]确定患者对于⑶16的位置158处的缬氨酸是纯合的或是杂合的；以及[0213]向患者施用抗⑶38抗体足以治疗患者的一段时间，[0214]该抗⑶38抗体与以下抗体竞争结合⑶38:包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDNO:5的轻链可变区VL的抗体；[0215]分别包含SEQIDN0:6、7和8的重链互补决定区（HCDRIHCDRl、2HCDR2和3HCDR3序列以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的轻链互补决定区（LCDRILCDRl、2LCDR2和3LCDR3序列的抗体;或者[0216]包含SEQIDN0:4的重链可变区VH和SEQIDN0:5的轻链可变区VL的抗体。[0217]在一些实施方案中，通过聚合酶链反应PCR和测序来确定患者对于⑶16的位置158处的缬氨酸是纯合的或是杂合的。[0218]施用药物组合物[0219]在本发明的方法中，抗⑶38抗体可在包含抗⑶38抗体和药学上可接受的载体的合适的药物组合物中提供。载体可为抗CD38抗体与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等。例如，可使用0.4%生理盐溶液和0.3%甘氨酸。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过熟知的常规灭菌技术例如过滤）进行灭菌。该组合物可根据需要含有药学上可接受的辅助物质，以接近生理条件，所述辅助物质诸如PH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。此类药物制剂中的抗⑶38抗体的浓度可在很大范围内变化，S卩，从小于约0.5重量％，通常到至少约1重量％至多达15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％，并且将根据所选择的具体施用方式，主要基于所需的剂量、流体体积、粘度等进行选择。合适的媒介物及制剂（包含其它人蛋白例如人血清白蛋白在内）描述于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，Troy，D.B.编辑，LipincottWilliamsandWilkins,Philadelphia，PA2006,第5部分，PharmaceuticalManufacturing，第691-1092页中有所描述，特别参见第958-989页。[0220]抗CD38抗体的施用方式可为任何合适的途径，诸如非肠道施用，例如，真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下、肺、粘膜（口腔、鼻内、阴道内、直肠或技术人员了解的其它方式，如本领域所熟知。[0221]本发明的方法中的抗CD38抗体可通过任何合适的途径施用给患者，例如，通过静脉内（i.v.输注或推注进行肠胃外施用，肌肉内施用，或皮下施用，或腹膜内施用。可在例如15、30、60、90、120、180或240分钟内，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时内给予静脉内输注。[0222]向患者给予的抗CD38抗体的剂量足以缓解或至少部分地遏止正在治疗的疾病“治疗有效量”），并且有时可为0·005mgkg至约100mgkg，例如约0·05mgkg至约30mgkg，或约5mgkg至约25mgkg，或约4mgkg，约8mgkg，约16mgkg或约24mgkg，或例如约lmgkg、2mgkg、3mgkg、4mgkg、5mgkg、6mgkg、7mgkg、8mgkg、9mgkg或IOmgkg，但可甚至更高，例如约15mgkg、16mgkg、17mgkg、18mgkg、19mgkg、20mgkg、21mgkg、22mgkg、23mgkg、24mgkg、25mgkg、30mgkg、40mgkg、50mgkg、60mgkg、70mgkg、80mgkg、90mgkg或100mgkg。[0223]也可以给予固定的单位剂量，例如，5011^、10011^、20011^、50011^或100011^，或者可以根据患者的体表面积确定剂量，例如，500mgm2、400mgm2、300mgm2、250mgm2、200mgm2或IOOmgm2。通常可施用介于I次和8次之间的剂量例如，I次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次）以治疗AL，但是可以给予9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次或更多次的剂量。[0224]可以在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用本发明的方法中的抗CD38抗体。也可以重复治疗疗程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，抗⑶38抗体可通过静脉内输注以8mgkg或以16mgkg按一周的时间间隔施用8周，接着以8mgkg或以16mgkg按每两周一次的方式再施用16周，然后以8mgkg或以16mgkg按每四周一次的方式施用。[0225]在一些实施方案中，抗⑶38抗体以16mgkg按每周一次的方式施用8周，接着以16mgkg按每两周一次的方式施用16周，然后就以16mgkg按每四周一次的方式施用直到中断。[0226]在一些实施方案中，抗⑶38抗体以8mgkg按每周一次的方式施用8周，接着以8mgkg按每两周一次的方式施用16周，然后就以8mgkg按每四周一次的方式施用直到中断。[0227]在一些实施方案中，抗⑶38抗体以16mgkg按每周一次的方式施用4周，接着以16mgkg按每两周一次的方式施用16周，然后就以16mgkg按每四周一次的方式施用直到中断。[0228]在一些实施方案中，抗⑶38抗体以8mgkg按每周一次的方式施用4周，接着以8mgkg按每两周一次的方式施用16周，然后就以8mgkg按每四周一次的方式施用直到中断。[0229]抗CD38抗体可作为维持疗法施用，例如按每周一次的方式持续6个月或更长时间。[0230]例如，抗CD38抗体可在治疗开始后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者另选地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，或其任何组合，采用单次剂量或者每24、12、8、6、4或2小时一次的分次剂量，或其任何组合，以约〇.lmgkg至100mgkg的量作为日剂量提供，诸如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或10011^1^天。[0231]还可以预防性地施用抗⑶38抗体，以便降低罹患癌症的风险、延迟癌症进展中事件的发作和或在癌症缓解后降低复发的风险。这对于肿瘤难以定位而由于其它生物因素已知患有肿瘤的患者可能尤其有用。[0232]可将抗CD38抗体低压冻干用于贮存，并在使用前在合适的载体中复原。此项技术已被证实对常规的蛋白制剂有效，并且可采用熟知的冻干和复原技术。[0233]包含特异性结合CD38的抗体和透明质酸酶的药物组合物的皮下施用[0234]抗⑶38抗体可以作为包含抗⑶38抗体和透明质酸酶的药物组合物皮下施用。[0235]皮下施用的药物组合物中抗⑶38抗体的浓度可以是约20mgml。[0236]皮下施用的药物组合物可以包含约1200mg至1800mg的抗⑶38抗体。[0237]皮下施用的药物组合物可以包含约I，200mg的抗⑶38抗体。[0238]皮下施用的药物组合物可以包含约I，600mg的抗⑶38抗体。[0239]皮下施用的药物组合物可以包含约I，800mg的抗⑶38抗体。[0240]皮下施用的药物组合物可以包含约30，000U至45，000U的透明质酸酶。[0241]皮下施用的药物组合物可以包含约l，200mg的抗⑶38抗体和约30，000U的透明质酸酶。[0242]皮下施用的药物组合物可以包含约l，800mg的抗⑶38抗体和约45，000U的透明质酸酶。[0243]皮下施用的药物组合物可以包含约l，600mg的抗⑶38抗体和约30，000U的透明质酸酶。[0244]皮下施用的药物组合物可以包含约l，600mg的抗⑶38抗体和约45，000U的透明质酉支酶。[0245]皮下施用的药物组合物可以包含具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的透明质酸酶rHuPH20。[0246]rHuPH20是重组透明质酸酶重组体并且在国际专利公布W02004078140中有所描述。[0247]透明质酸酶是降解透明质酸EC3.2.1.35并降低细胞外基质中透明质酸的粘度从而增加组织渗透性的酶。[0248]SEQIDN0：22[0249]MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPS[0250]EFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIP[0251]QKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRS[0252]IELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPD[0253]CYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLY[0254]VRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGA[0255]SGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIR[0256]KNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK[0257]EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLI[0258]ISSVASL[0259]可以在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物。也可以重复治疗疗程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以每周施用一次，持续八周，接着每两周一次，持续16周，随后每四周一次。待施用的药物组合物可以包含约l，200mg的抗CD38抗体和约30，000U的透明质酸酶，其中药物组合物中特异性结合CD38的抗体的浓度为约20mgml。待施用的药物组合物可以包含约1800mg的抗⑶38抗体和约45,000U的透明质酸酶。待施用的药物组合物可以包含约1600mg的抗⑶38抗体和约30，000U的透明质酸酶。待施用的药物组合物可以包含约1600mg的抗⑶38抗体和约45，000U的透明质酸酶。[0260]包含抗⑶38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以皮下施用到腹部区域。[0261]包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以以约80ml、90ml、100ml、IlOml或120ml的总体积施用。[0262]对于施用，可将溶于pH5.5的25mM乙酸钠、60mM氯化钠、140mMD-甘露糖醇、0.04%聚山梨醇酯20溶液中的20mgml抗-CD38抗体与溶于pH6.5的IOmML-组氨酸、130mMNaCl、IOmML-甲硫氨酸、0.02%聚山梨酯80溶液中的I.OmgmL75kUmL至150kUmL的rHuPH20混合，然后将混合物施用于受治疗者。[0263]联合治疗[0264]抗⑶38抗体可与第二治疗剂联合施用。[0265]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂足以治疗AL的一段时间。[0266]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0267]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。[0268]在一些实施方案中，第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂。[0269]在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为Veieade®硼替佐米或长春花生物碱，例如长春新碱或蒽环类抗生素诸如多柔比星）。[0270]在一些实施方案中，第二治疗剂为皮质类固醇。[0271]在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。[0272]在一些实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。[0273]在一些实施方案中，第二治疗剂为环磷酰胺。[0274]在一些实施方案中，第二治疗剂为谷氨酸衍生物。[0275]在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为Thalomidli'沙利度胺）、Revlimkf来那度膨、Aetimid气CC4047。[0276]在一些实施方案中，第二治疗剂为Vdeack:"硼替佐米）、环磷酰胺（诸如CMoxmt或Neosar®、A】.kemii®美法仑）、Thai⑽id*·沙利度膨、ReW度胺）或Pomalysf泊马度胺）、皮质类固醇地塞米松）、〇干扰素（iFN-a、干细胞移植、Ninlaroisj艾莎佐米或NEODOO1〇[0277]硼替佐米可以以1.3mgm2SQ按每周两次或每周一次的方式施用。[0278]环磷酰胺可通过以下方式施用：IV间歇疗法40-50mgkg400-1800mgm2，分为2至5天；可每2至4周重复一次；IV连续每日疗法）：60-120mgm2天（l-2.5mgkg天）；P0间歇疗法）：400-1000毫克平方米，分为4至5天;或者PO每日连续疗法）：50-100毫克平方米天或1-5毫克千克天。[0279]地塞米松可以40mg周或者以20mg在抗⑶38抗体给药前和给药后施用。[0280]美法仑可在每周期的第1至4天以9mgm2天口服施用，直到第9周期。[0281]沙利度胺可以200mg天口服施用。[0282]来那度胺可在每周期的第1至21天以25mg天口服施用。[0283]泊马度胺可在重复28天的周期的第1至21天口服4mg。[0284]艾莎佐米可以每28天24mgkgIV施用。[0285]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米足以治疗AL的一段时间。[0286]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。[0287]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0288]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0289]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0290]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0291]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与美法仑足以治疗AL的一段时间。[0292]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米和美法仑足以治疗AL的一段时间。[0293]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米、美法仑和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0294]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与硼替佐米，美法仑和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0295]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和ll的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与IFN-α足以治疗AL的一段时间。[0296]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和ll的IXDRl、IXDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与IFN-a和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0297]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的^：01?1、^：01?3和^：01?3的抗^38抗体与正1€[和地塞米松足以治疗41^的一段时间。[0298]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRUIXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与来那度胺足以治疗AL的一段时间。[0299]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与来那度胺和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。[0300]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与来那度胺、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0301]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与来那度胺、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0302]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与泊马度胺足以治疗AL的一段时间。[0303]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与泊马度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0304]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与泊马度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0305]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRl、IXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与沙利度胺足以治疗AL的一段时间。[0306]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与沙利度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0307]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的LCDRl、LCDR3和LCDR3的抗⑶38抗体与沙利度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0308]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQIDNO:9、10和11的IXDRUIXDR3和IXDR3的抗⑶38抗体与艾莎佐米足以治疗AL的一段时间。[0309]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米足以治疗AL的一段时间。[0310]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。[0311]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0312]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0313]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0314]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0315]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与美法仑足以治疗AL的一段时间。[0316]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米和美法仑足以治疗AL的一段时间。[0317]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米、美法仑和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0318]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与硼替佐米、美法仑和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0319]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与IFN-α足以治疗AL的一段时间。[0320]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与IFN-a和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0321]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与IFN-a和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0322]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与来那度胺足以治疗AL的一段时间。[0323]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与来那度胺和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。[0324]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与来那度胺、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0325]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与来那度胺、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0326]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与泊马度胺足以治疗AL的一段时间。[0327]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与泊马度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0328]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与泊马度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0329]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQIDN0:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与沙利度胺足以治疗AL的一段时间。[0330]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与沙利度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。[0331]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与沙利度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。[0332]本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性AL的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQIDN0:4的VH和SEQIDNO:5的VL的抗⑶38抗体与艾莎佐米足以治疗AL的一段时间。[0333]在一些实施方案中，患者对采用蛋白酶体抑制剂的治疗表现出抗性。[0334]在一些实施方案中，患者对采用环磷酰胺的治疗表现出抗性。[0335]在一些实施方案中，患者对采用皮质类固醇的治疗表现出抗性。[0336]在一些实施方案中，患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇的治疗表现出抗性。[0337]在一些实施方案中，患者对采用veleade®硼替佐米）、环磷酰胺和地塞米松的治疗表现出抗性。[0338]在一些实施方案中，抗CD38抗体和第二治疗剂可在任何适当的时间范围内联合施用。例如，抗CD38抗体和第二治疗剂可在同一天、甚至在同一静脉内输注中施用给患者。然而，抗CD38抗体和第二治疗剂也可以隔天或隔周或隔月等施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体和第二治疗剂可在足够接近的时间内施用，使得它们同时以可检测水平存在于正在治疗的患者体内（例如，血清中）。在一些实施方案中，在一定时间段内由多个剂量组成的抗CD38抗体的整个疗程之后或之前是由多个剂量组成的第二治疗剂疗程。可在施用抗CD38抗体和第二治疗剂之间使用1、2或若干天或若干周的恢复期。[0339]抗⑶38抗体或者抗⑶38抗体和第二治疗剂的组合可连同任何形式的放射疗法和或外科手术一起施用，所述放射疗法包括外照射、调强放射疗法（IMRT和任何形式的放射外科手术，包括伽玛刀、射波刀、直线加速器和组织间放射（例如，植入放射性粒子、GliaSite球囊）。[0340]虽然已概括地描述了本发明，但是本发明的实施方案还将在以下的实施方案中进一步公开，所述实施方案不应理解为限制权利要求的范围。[0341]本发明的其它实施方案[0342]下文根据本文别处的公开内容陈述了本发明的某些其它实施方案。上文陈述为与本文所公开的发明相关的本发明的实施方案的特征还涉及所有这些其它带编号的实施方案。[0343]1.一种抗CD38抗体，其与包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDNO:5的轻链可变区VL的抗体竞争结合CD38，所述抗CD38抗体用于治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者，其中该患者正经受造血干细胞移植HSCT。[0344]2.根据实施方案1使用的所述抗⑶38抗体，其中所述⑶38阳性血液恶性肿瘤是[0345]a.轻链淀粉样变性AL、多发性骨髓瘤MM、急性淋巴母细胞性白血病ALL、非霍奇金淋巴瘤NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL、伯基特淋巴瘤（BL、滤泡性淋巴瘤FL或套细胞淋巴瘤MCL;[0346]b.浆细胞病；[0347]c.轻链淀粉样变性AL;[0348]d.多发性骨髓瘤MM;或者[0349]e.华氏巨球蛋白血症。[0350]3.根据实施方案2使用的所述抗CD38抗体，其中AL是复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。[0351]4.根据实施方案1至3中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述HSCT[0352]a.是异源的、自体同源的或同基因的；或者[0353]b.包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。[0354]5.根据实施方案1至4中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。[0355]6.根据实施方案1至5中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述患者在HSCT之前已完成化学疗法和或放射疗法。[0356]7.根据实施方案1至6中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体与人CD38SEQIDN0:1的区域SKRNIQFSCKΓ«YRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDNO:3结合。[0357]8.根据实施方案1至7中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体分别包含SEQIDN0:6、7和8的重链互补决定区（H⑶R1、H⑶R2和HCDR3序列，并且分别包含SEQIDN0:9、10和11的轻链互补决定区（LCDR1、LCDR2和LCDR3序列。[0358]9.根据实施方案1至8中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDN0:5的轻链可变区（VL。[0359]10.根据实施方案1至9中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体包含氨基酸序列与SEQIDNO:12的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链以及氨基酸序列与SEQIDNO:13的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链。[0360]11.根据实施方案1至10中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQIDNO:12的重链和SEQIDNO:13的轻链。[0361]12.—种抗CD38抗体，其与包含SEQIDN0:4的重链可变区（VH和SEQIDN0:5的轻链可变区（VL的抗体竞争结合CD38，所述抗CD38抗体用于治疗患有轻链淀粉样变性的患者。[0362]13.根据实施方案12使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和或皮质类固醇治疗表现出抵抗性。[0363]14.根据实施方案13使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为Vdcade®硼替佐米。[0364]15.根据实施方案13至14中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。[0365]16.根据实施方案12至15中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体与第二治疗剂联合施用。[0366]17.根据实施方案16使用的所述抗CD38抗体，其中所述第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺或皮质类固醇。[0367]18.根据实施方案16至17中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为Vekade^硼替佐米或NiNLARCf^艾莎佐米）。[0368]19.根据实施方案16至18中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。[0369]20.根据实施方案16至19中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述第二治疗剂为Vekade®硼替佐米）、NINLARO€艾莎佐米）、_K^prolis®卡非佐米）、Farydak®帕比司他）、环磷酰胺、Alkeran:i_美法仑）^Thalomids沙利度胺）、Revlimid:来那度胺）、P〇malyst泊马度胺）、地塞米松或α干扰素。[0370]21.根据实施方案12至20中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体与蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇联合施用。[0371]22.根据实施方案21使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为Velcade®硼替佐米）。[0372]23.根据实施方案21至22中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为NINLAJROi'艾莎佐米）。[0373]24.根据实施方案21至23中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。[0374]25.根据实施方案21至24中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为Vekade®硼替佐米并且所述皮质类固醇为地塞米松。[0375]26.根据实施方案21至25中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂是NIJNLARD®艾莎佐米并且所述皮质类固醇为地塞米松。[0376]27.根据实施方案16至26中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。[0377]28.根据实施方案16至27中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。[0378]29.根据实施方案21至28中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体、所述蛋白酶体抑制剂、所述环磷酰胺和所述皮质类固醇同时地、依次地或分开地施用。[0379]30.根据实施方案12至29中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中AL是复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。[0380]31.根据实施方案12至30中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述患者正经受造血干细胞移植HSCT。[0381]32.根据实施方案12至31中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述HSCT是异源的、自体同源的或同基因的。[0382]33.根据实施方案12至32中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。[0383]34.根据实施方案12至33中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。[0384]35.根据实施方案12至34中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述患者在HSCT之前已完成化学疗法和或放射疗法。[0385]36.根据实施方案12至35中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。[0386]37.根据实施方案12至36中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体不介导通过补体依赖性细胞毒性CDC杀伤CD34阳性造血祖细胞。[0387]38.根据实施方案12至37中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导杀伤CD38阳性浆细胞。[0388]39.根据实施方案12至38中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体与包含SEQIDNO:4的重链可变区（VH和SEQIDNO:5的轻链可变区（VL的抗体竞争结合CD38〇[0389]40.根据实施方案12至39使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体至少与人CD38SEQIDN0:1的区域SKRNIQFSCKΓ«YRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDNO:3结合。[0390]41.根据实施方案12至40中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体分别包含SEQIDN0:6、7和8的重链互补决定区IHCDRl、HCDR2和HCDR3氨基酸序列并且分别包含SEQIDN0:9、10和11的轻链互补决定区IIXDRl、IXDR2和IXDR3氨基酸序列。[0391]42.根据实施方案12至41中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体包含氨基酸序列与SEQIDN0:4的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VH以及氨基酸序列与SEQIDN0:5的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VL。[0392]43.根据实施方案12至42中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:5的VL。[0393]44.根据实施方案12至43中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体包含氨基酸序列与SEQID勵：12的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的重链以及氨基酸序列与SEQID^:13的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的轻链。[0394]45.根据实施方案12至44中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQIDNO:12的重链和SEQIDNO:13的轻链。[0395]46.根据实施方案12至45中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含以下项的HCDRl、HCDR2、HCDR3、LCDRl、LCDR2和LCDR3:[0396]a.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;[0397]b.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;[0398]c.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者[0399]d.SEQIDN0:20的VH和SEQIDN0:21的VL，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3由Kabat、Chothia或頂GT定义。[0400]47.根据实施方案46使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体包含[0401]e.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;[0402]f.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;[0403]g.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者[0404]h.SEQIDNO:20的VH和SEQIDNO:21的VL。[0405]48.根据实施方案12至47中任一项使用的所述抗⑶38抗体，其中所述抗⑶38抗体是人源化或人的。[0406]49.根据实施方案12至48中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。[0407]50.根据实施方案12至49中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体为IgGl同种型。[0408]51.根据实施方案12至50中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是静脉内施用的。[0409]52.根据实施方案12至51中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。[0410]53.根据实施方案42使用的所述抗⑶38抗体，其中所述透明质酸酶是SEQIDNO:22的rHuPH20。[0411]实施例1:材料和方法[0412]在经IRB批准的临床研究中，在需要书面知情同意的情况下，使用经过造血干细胞动员和收集的来自MM和AL患者的动员血干细胞和祖细胞（TuftsMedicalCenterIRB#10680Pre_ClinicalStudiesofDARZALEX™daratumumabinStem-CellMobilizationandTransplantforPatientswithClonalPlasmacellDiseases石开究DARZALEX™达雷木单抗对体外CD34+细胞生长的影响。使用来自患有MM和AL的患者的未被选择的和CD34选择的动员血祖细胞。在半固体测定中评估DARZALEX™达雷木单抗或同种型对照抗体对体外祖细胞集落生长的影响，作为DARZALEX™达雷木单抗对⑶34+人造血祖细胞的增殖的影响的指示。[0413]根据制造商的说明书，使用来自第1天白细胞析离产品的未被选择的和CD34选择的动员血干细胞以不同浓度进行含有重组细胞因子（StemCellTechnologies，Vancouver，CA;产品目录号04435的甲基纤维素祖细胞测定。用MiltenyiMiniMacs装置进行⑶34选择。使用浓度为0.5XIO4AiL的⑶34未选择的细胞和浓度为500个细胞mL的⑶34选择的细胞。用DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体以不同浓度进行测定;在一些测定中，将细胞铺在含有DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体的培养基中，而在其它测定中，将细胞在37°C、5%⑶:^下在含有DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体的补充物富集人血清中温育后铺板。在第14天对菌落进行计数CFU-GM、BFU-E、CFU-Mix。_4]实施例2:CD38在克隆性AL浆细胞上表达[0415]基于在治疗前的诊断时获得的FACS分选的CD138+骨髓浆细胞的转录谱η=16，GEOGSE24128;Zhou等人，ClinLymphomaMyelomaLeukl2:49-58,2012，AL患者的克隆性浆细胞表达高水平的CD38mRNA图1。此外，在分析来自新诊断的AL患者的CD138+骨髓浆细胞的免疫显型时，在所有情况下⑶38都均匀地存在于细胞表面上Paiva等人，Bloodl17:3613-6,2011。_6]实施例3:来自AL患者的NK细胞是功能性的并且在干细胞移植SCT三周后诱导针对表达CD38的细胞的由DARZALEX™达雷木单抗介导的ADCC[0417]利用实施例1中描述的经IRB批准的研究方案，在需要书面知情同意的情况下，评价AL患者在SCT三周后获得的NK细胞CD3-CD56+CD16+，从而在ADCC测定中以人浆细胞MMlS细胞作为靶标评估外周血样本中NK细胞的百分比和数目以及这些NK细胞效应物与DARZALEX™达雷木单抗的体外活性。MMlS细胞表达高水平的CD38,使其成为DARA的合适靶标。使用FlowCellect™人自然杀伤细胞表征试剂盒（HumanNaturalKillerCellCharacterizationKitMillipore，Billerica，MA;产品目录号FCIM025164进行流式细胞术。按照制造商的说明书进行生物发光细胞毒性测定（CellTechnology;MountainView，CA。将靶细胞浓度优化为每孔5000个MMlS细胞。将靶细胞与100ngmL的DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体（人IgGlK，Sigma_Aldrich，StLouisMO—起在37°C、5%C〇2培养箱中温育15分钟。然后，将它们以10:1效应物:靶细胞浓度加入含有患者NK细胞的孔中。基于新鲜患者样本的流式细胞术表征计算每个样品中NK细胞的数目。通过使用标准对照按照制造商的说明书计算每个反应条件的发光值来确定ADCC。每种情况的裂解量ADCC%通过以下计算确定：[0418][0419]样品：含DARZALEX™达雷木单抗的样品[0420]对照1:使用同种型对照的测定祀标自发释放）[0421]对照2:无抗体，无效应细胞[0422]对照3:在裂解试剂存在下的最大裂解[0423]DARZALEX™达雷木单抗特异性裂解量通过将使用DARZALEX™达雷木单抗时的ADCC%减去使用同种型对照时的ADCC%来计算。[0424]如图2所示，在SCT后3周，NK细胞几乎占AL患者n=9外周血中所有单核细胞的三分之一。在生物发光ADCC测定中，将来自AL患者n=6的NK细胞与DARZALEX™达雷木单抗）混合具有32%的中值特异性裂解范围，-3%至73%。[0425]实施例4:DARZALEX™达雷木单抗不诱导⑶34+造血祖细胞杀伤，即使这些细胞上存在高⑶38表达[0426]使用APC缀合的抗人CD38HIT2，Biolegend，SanDiegoCA通过流式细胞术分析⑶34+细胞上的⑶38表达。CD34+细胞具有成髓细胞的外观，并且表达高水平的⑶38图3。[0427]如实施例1所述，在经IRB批准的临床研究中，在需要书面知情同意的情况下，使用经过造血干细胞动员和收集的来自MM和AL患者的动员血干细胞和祖细胞研究DARZALEX™达雷木单抗对体外CD34+细胞生长的影响。使用来自MM和AL患者的未被选择的和CD34选择的动员血祖细胞，并且评估半固体测定中达雷木单抗或同种型对照抗体对体外祖细胞集落生长的影响，作为DARZALEX™达雷木单抗对CD34+人造血祖细胞的增殖的影响的指示。[0428]根据制造商的说明书，使用来自第1天白细胞析离产品的未被选择的或CD34选择的动员血干细胞以不同浓度进行含有重组细胞因子（StemCellTechnologies，Vancouver，CA;产品目录号04435的甲基纤维素祖细胞测定。用MiltenyiMiniMacs装置进行⑶34选择。使用浓度为0.5XIO4AiL的⑶34未选择的细胞和浓度为500个细胞mL的⑶34选择的细胞。用DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体以不同浓度进行测定;在一些测定中，将细胞铺在含有DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体的培养基中，而在其它测定中，将细胞在37°C、5%⑶:^下在含有DARZALEX™达雷木单抗或对照抗体的补充物富集人血清中温育后铺板。在第14天对菌落进行计数CFU-GM、BFU-E、CFU-Mix。[0429]与无抗体对照相比，解冻的、冷冻保存的、未被选择的动员血祖细胞在含有DARZALEX™达雷木单抗或同种型对照500ngmL或1000ngmL的培养基中形成了相似数目的CFU-GM图4A和BFU-E图4B。在这些实验中，解冻的、未被选择的动员人血祖细胞以每毫升半固体培养基（甲基纤维素）5X104个细胞的浓度在存在500ngmL或lOOOngmL的DARZALEX™达雷木单抗或同种型对照的情况下铺板。两周后，与无抗体对照相比，将CFU-GM和GFU-E计数为CFU-GM%。值得注意的是，在含有lOOOngmL同种型对照抗体的平板中，CFU-GM明显更多，原因尚不清楚。[0430]还评估了DARZALEX™达雷木单抗对新鲜的、未被选择的动员血祖细胞的影响。DARZALEX™达雷木单抗）未使CFU-GM图5A或BFU-E图5B减少。与无抗体对照相比，DARZALEX™达雷木单抗和同种型对照两者形成的CFU-GM以相似水平增加。[0431]评估DARZALEX™达雷木单抗在新鲜的⑶34选择的造血祖细胞上诱导⑶C的能力。在不含抗体、含有500ngmLDARZALEX™达雷木单抗或含有500ngmL同种型对照的10%补充物富集人血清中将CD34+细胞温育1小时，然后直接铺在半固体培养基中。评估每500个CD34选择的细胞的集落形成。DARZALEX™达雷木单抗未使CFU-GM图6A或BFU-E图6B减少，表明尽管初始的⑶34选择的祖细胞表达⑶38，但抗体不在这些细胞上诱导⑶C。出于不明原因，在经DARZALEX™达雷木单抗处理的样品中存在更多BFU-E』ARZALEX™达雷木单抗增加了所形成的BFU-E的数目。[0432]DARZALEX™达雷木单抗对新鲜的⑶34选择的造血祖细胞的影响还通过将细胞直接铺到含有500ngmL或1000ngmLDARZALEX™达雷木单抗或同种型对照或者不含抗体的甲基纤维素中来测试。在第14天评估每500个CD34选择的细胞的CFU-GM集落形成（图7A或每500个⑶34选择的细胞的BFU-E集落形成（图7B。在任何浓度的DARZALEX™达雷木单抗）下均为出现集落形成的减少，表明在该测定系统中，DARZALEX™达雷木单抗对于CD34+细胞集落形成不具有毒性。图6A、图6B和图7A中的结果示出了1名匪患者和2名AL患者的动员血祖细胞的结果。图7B中的结果示出了2名MM患者和1名AL患者的动员血祖细胞的结果。出于不明原因，在500ngmLDARZALEX™达雷木单抗存在下测定BFU-E得到明显更多的BFU-E0[0433]实施例5:在患者NK细胞中由DARZALEX™达雷木单抗）介导的ADCC取决于FcγRIIIA基因型[0434]使用以前描述的方法和引物，用来自患者细胞的基因组DNA进行基于PCR的分析Hatjiharissi等人，Blood110:2561-2564，2007。对扩增子进行测序并分析FcγRIIIA-158多态性。将在具有编码VF和VV的FcyRIIIA-158aa等位基因的患者的ADCC测定中的DARZALEX™达雷木单抗特异性裂解与FF纯合子进行比较。[0435]基于PCR的分析显示出，在该研究所分析的十名患者中，六名患者具有VF或VV多态性且具有60%中值裂解活性31%-98%，4名患者具有FF等位基因和17%中值裂解活性0%-32%图8;P=0.5gdL，24小时电泳中的尿中的单克隆蛋白200mg，具有异常κλ比值的无血清轻链=5.OmgdL，或者参与游离轻链和未参与游离轻链之间的差值dFLC多5mgdL[0490]4.患者必须具有新诊断的AL淀粉样变性，且先前未经过全身性治疗。唯一的例外是，如果受治疗者需要紧急治疗，那么受治疗者可以在紧急情况下随机分组之前用硼替佐米、环磷酰胺和或地塞米松或等效的类固醇治疗至多4周。[0491]5.东部肿瘤协作组ECOG体能状态PS评分为0、1或2[0492]6.在筛查阶段，受治疗者必须具有符合以下标准的治疗前临床实验室值：[0493]i嗜中性粒细胞计数彡I.OX109L;[0494]ii血红蛋白水平彡7.5gdL多5mmolL;可接受维持在Hb7.5的输血）[0495]iii血小板计数50X109L;可接受血小板输注[0496]iv丙氨酸转氨酶水平ALT彡正常值上限ULN的2.5倍；[0497]V天冬氨酸转氨酶AST彡正常值上限ULN的2.5倍[0498]vi总胆红素水平.5XULN吉尔伯特综合征除外:直接胆红素=20mLmin;请注意，肌酸酐清除率可通过24小时尿液检查来测量，也可使用诸如MDRD、CKD-epi或CockcroftGault等经验证的公式进行评估详见附件3[0500]ViiiTSH和游离T4在正常限值范围内。患者若需要纠正潜在的甲状腺机能减退，可接受甲状腺激素疗法。[0501]7.育龄女性必须在开始治疗前4周、治疗期间、中断剂量期间以及中止研究药物后连续4周实施高度有效的避孕方法。避孕应符合关于对参与临床研究的受治疗者使用避孕方法的当地法规:例如，使用成熟的口服、注射或植入的激素避孕方法;放置宫内避孕器或宫内节育器;阻隔方法:含有杀精泡沫凝胶薄膜乳膏栓剂的避孕套或含有杀精泡沫凝胶薄膜乳膏栓剂的闭塞帽（隔膜或宫颈拱顶帽）（如果激素或IUD避孕在医学上有禁忌，可使用2种其它有效或高度有效的方法）；男性伴侣绝育输精管结扎的伴侣应是唯一适于该受治疗者的伴侣）；在研究期间和之后对于女性而言，最后一次施用DARZALEX™达雷木单抗后3个月）完全禁欲当这种情况与受治疗者的一般优选生活方式一致时）。[0502]8.与育龄女性的性生活活跃且未接受输精管结扎术的男性必须同意使用阻隔避孕方法，例如，含有杀精泡沫凝胶薄膜乳膏栓剂的避孕套，或者伴侣使用含有杀精泡沫凝胶薄膜乳膏栓剂的闭塞帽（隔膜或宫颈拱顶帽）。所有男性也不得在研究期间以及最后一次施用研究药物后3个月内捐献精子。[0503]9.在筛查时，育龄女性必须在2次血清或尿液妊娠测试中具有阴性结果，第一次在给药前10至14天内，第二次在给药前24小时内。[0504]10.每个受治疗者必须签署知情同意书ICF，表明他或她了解研究的目的和所需规程并且愿意参与该研究。受治疗者必须愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款，如ICF中所引用。[0505]排除标准:[0506]1.先前接受过针对AL淀粉样变性或多发性骨髓瘤的治疗，随机分组之前单个周期最多4周）的硼替佐米、环磷酰胺和或地塞米松或等效类固醇除外[0507]2.先前或当前诊断为CRAB标准所定义的症状性多发性骨髓瘤，包括存在溶骨性病变、浆细胞瘤和或高钙血症。[0508]3.重大心血管病症的证据如下指定：[0509]a.NT-ProBNP8500ngL[0510]b.纽约心脏病协会NYHAIIIB或IV级心力衰竭[0511]c.首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞[0512]d.2或3级房室AV传导阻滞或病态窦房结综合征，除非受治疗者带有起搏器允许任何等级的MobitzI型AV传导阻滞）[0513]e.持续（30秒室性心动过速或心源性晕厥的已知病史。尽管经过抗心律失常治疗，但有复发性非持续性室性心动过速的已知病史（3次）[05M]f.筛查12导联ECG，显示校正的基线QT间期QTcF470毫秒。[0515]g.仰卧位收缩压20mmHg，[0516]h.通过经胸超声心动图、MUGA扫描、心脏MRI或心导管插入术测得的左心室射血分数LVEF40%。在筛查期间需要评估。[0517]4.计划在治疗方案的前六个周期期间接受干细胞移植的受治疗者将被排除在外。允许在治疗方案的前六个周期期间进行干细胞收集。[0518]5.诊断出除AL之外的恶性肿瘤或针对除AL之外的恶性肿瘤进行过治疗，以下项除外：[0519]a.经过具有治疗企图的治疗的恶性肿瘤，或在随机分组之前多5年不具有已知活动性疾病的恶性肿瘤[0520]b.无疾病证据的经过充分治疗的非黑色素皮肤癌或恶性雀斑样痣[0521]c.无疾病证据的经过充分治疗的原位癌例如，宫颈癌、乳腺癌）[0522]6.受治疗者具有已知的慢性阻塞性肺病COPD，其中1秒钟的强力呼气量FEVl预计正常值的50%。请注意，ΪΈνΐ测试是怀疑患有COPD的患者所必需的，如果ΪΈνΐ预计正常值的50%，则必须将受治疗者排除在外。[0523]7.受治疗者在过去2年内具有已知的中度或严重持续性哮喘（见附件5，或当前有任何类别的未得到控制的哮喘。（请注意，研究允许当前具有得到控制的间歇性哮喘或得到控制的轻度持续性哮喘的受治疗者）。[0524]8.受治疗者已知对于人免疫缺陷病毒HIV呈血清反应阳性，已知呈乙型肝炎表面抗原阳性，或已知具有丙型肝炎病史。[0525]9.3级感觉或1级痛性周围神经病变[0526]10.已知对硼替佐米、硼或甘露糖醇过敏[0527]11.受治疗者具有可能干扰研究规程或结果或研究人员认为会对参与本研究构成危害的任何并发医疗病症或疾病例如，活动性全身感染）。[0528]12.任何形式的继发性或家族性ATTR淀粉样变性[0529]13.受治疗者对单克隆抗体或人蛋白或其赋形剂参见研究人员手册具有已知变态反应、超敏反应或不耐受，或者对哺乳动物衍生产品具有已知过敏反应。[0530]14.已知或怀疑受治疗者不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖或心理障碍），或者受治疗者具有研究人员认为参与不符合受治疗者的最佳利益的任何病症例如，影响他们的健康），或者可能会阻止、限制或混淆方案规定的评估。[0531]15.受治疗者是孕期或哺乳期女性，或计划在参与本研究期间或在最后一次施用研究药物后6个月内怀孕的女性。[0532]16.受治疗者在第1周期第1天之前4周内接受了研究药物包括研究疫苗或使用了侵入式研究医疗装置不能在第1周期第1天之前2周内服用的抗骨髓瘤研究药物除外，如排除标准第3条所述。[0533]17.受治疗者在第1周期第1天之前2周内进行了大手术，或者尚未从手术完全恢复，或者计划在预期受治疗者参与研究期间或在最后一次施用研究药物后2周内进行手术。注意:计划以局部麻醉的方式进行外科规程的受治疗者可参与。[0534]安全性评价[0535]安全性将通过不良事件、实验室检查结果、ECG、生命体征测量、体格检查结果和ECOG体能状态来衡量。研究期间发生的任何临床相关变化将记录在eCRF的不良事件部分。在研究结束提前退出时任何临床上显著的异常持续将由研究人员跟进，直到解决或达到临床稳定终点。[0536]魏[0537]反应类别[0538]病情评估将在计划的评估日（±3天每28天进行一次。如果治疗由于任何原因而延迟，那么病情评估将按照计划表进行，而不管给药方案有何改变。[0539]病情评估将由中心实验室除非另外指定根据时间和事件计划表进行，直至疾病进展。本研究将使用下文呈现的AL淀粉样变性治疗反应标准的一致建议（Comenzo等人，Leukema26:2317-2325,2012。对于血清和24小时尿液中的免疫轻链评估、定量免疫球蛋白、M蛋白和免疫固定测量，研究人员将使用由中央实验室提供的结果。具有阳性血清IFE和已确证的DARZALEX™达雷木单抗IFE干扰且满足完全缓解的所有其它临床标准的受治疗者将被视为CR。[0540]国际统一响应标准一致建议[0541][0542]实施例7:用于评估DARZALEX™达雷木单抗作为治疗具有全身性AL淀粉样变性的受治疗者的单一药剂的功效和安全性的随机化2期研究[0543]进行2期开放标签研究，以评估DARZALEX™达雷木单抗作为治疗具有全身性AL淀粉样变性且先前已接受治疗的受治疗者的单一药剂的安全性和功效。[0544]大约40名受治疗者随机分为两个队列，一个队列接受DARZALEX™达雷木单抗），另一个队列接受安慰剂。[0545]患有经活检证实的全身性AL淀粉样变性且在初始治疗后未CR或VGPR的18岁或以上成年患者、MayoClinic心脏病I期和II期患者将被纳入，仅NT-proBNP彡5000ngL或BNP彡1000即1的111期患者将被纳入。[0546]给药方案[0547]考虑两种给药方案。[0548]方案1:[0549]DARZALEX™达雷木单抗每周静脉注射16mgkgX8次，每隔一周X8次，然后每4周一次，直至达到6个周期。6个周期后，患者将继续每4周施用一次DARZALEX™达雷木单抗），直到进展或选择性停药[0550]方案2:[0551]通过静脉注射施用达雷木单抗16mgkg，达到六个28天的周期。[0552]对于第一周期，在第1、8、15和22天，每周施用一次DARZALEX™达雷木单抗）[0553]对于第2周期和第3周期，在第1和15天，每隔一周施用一次DARZALEX™达雷木单抗）[0554]从第4周期到第6周期，每4周的第1天施用一次DARZALEX™达雷木单抗）[0555]主要目的、次要目的、关键纳入标准和关键排除标准与实施例6中所述类似。

权利要求：1.一种治疗患有轻链淀粉样变性AL的患者的方法，包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和或皮质类固醇的治疗表现出抗性。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为'yeleaiek硼替佐米）。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺或皮质类固醇。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为wiea.de®硼替佐米）或NiNLARO*艾莎佐米。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。10.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二治疗剂为Vdeadek硼替佐米）、MNLAR0®艾莎佐米）、Kyprolis®卡非佐米）、Farydak®帕比司他）、环磷酰胺、AlkeraiiM美法仑）、丁Iialoinklx'沙利度胺）、R.ev丨来那度胺）、P⑽御度胺）、地塞米松或α干扰素。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇联合施用。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米）。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为jsflNL·ARG®艾莎佐米。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。15.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为Vekadells硼替佐米），并且所述皮质类固醇为地塞米松。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为NIRLARCf艾莎佐米），并且所述皮质类固醇为地塞米松。17.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和所述皮质类固醇同时地、依次地或分开地施用。19.根据权利要求1所述的方法，其中AL为复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者正经受造血干细胞移植HSCT。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述HSCT为异源的、自体同源的或同基因的。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗⑶38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者已在HSCT之前完成化学疗法和或放射疗法。25.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。26.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性CDC介导杀伤⑶34阳性造血祖细胞。27.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP、补体依赖性细胞毒性（CDC、细胞凋亡或⑶38酶活性调节来诱导杀伤⑶38阳性浆细胞。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗⑶38抗体与包含SEQIDN0:4的重链可变区VH和SEQIDNO:5的轻链可变区VL的抗体竞争结合⑶38。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述抗⑶38抗体至少结合人⑶38SEQIDNO:1的区域SKRNIQFSCKNIYRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDN0:3。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗⑶38抗体分别包含SEQIDNO:6、7和8的重链互补决定区IHCDRl、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，并且分别包含SEQIDN0:9、10和11的轻链互补决定区IIXDRl、IXDR2和IXDR3氨基酸序列。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQIDN0:4的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VH以及氨基酸序列与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VL。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗⑶38抗体包含SEQIDN0:4的VH和SEQID恥：5的¥匕33.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQIDNO:12的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的重链以及氨基酸序列与SEQID从:13的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的轻链。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗⑶38抗体包含SEQIDNO:12的重链和SEQIDNO:13的轻链。35.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下序列的所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDRl、所述LCDR2和所述LCDR3:a.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;b.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;c.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者d.SEQIDN0:20的VH和SEQIDN0:21的VL，其中所述HCDRl、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDRl、所述LCDR2和所述LCDR3由Kabat、Chothia或頂GT定义。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含a.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;b.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;c.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者d.SEQIDN0:20的VH和SEQIDN0:21的VL。37.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl同种型。40.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl同种型。43.根据权利要求1或36所述的方法，其中所述抗CD38抗体为静脉内施用的。44.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQIDNO:22的rHuPH20。46.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQIDNO:22的rHuPH20。48.—种治疗患有⑶38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，包括向对其有需要的患者施用抗⑶38抗体足以治疗所述⑶38阳性血液恶性肿瘤的一段时间，其中所述患者正经受造血干细胞移植HSCT。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗⑶38抗体与包含SEQIDN0:4的重链可变区VH和SEQIDNO:5的轻链可变区VL的抗体竞争结合⑶38。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述CD38阳性血液恶性肿瘤为轻链淀粉样变性AL、多发性骨髓瘤MM、急性淋巴母细胞性白血病ALL、非霍奇金淋巴瘤NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、伯基特淋巴瘤BL、滤泡性淋巴瘤FL或套细胞淋巴瘤MCL。51.根据权利要求49所述的方法，其中所述CD38阳性血液恶性肿瘤为浆细胞病。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述浆细胞病为轻链淀粉样变性AL、多发性骨髓瘤MM或华氏巨球蛋白血症。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为AL。54.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为MM。55.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为华氏巨球蛋白血症。56.根据权利要求53所述的方法，其中AL为复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。57.根据权利要求48所述的方法，其中所述HSCT为异源的、自体同源的或同基因的。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述抗⑶38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述患者已在HSCT之前完成化学疗法和或放射疗法。61.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述第二治疗剂为硼替佐米、艾莎佐米、卡非佐米、帕比司他、环磷酰胺、美法仑、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、地塞米松或α干扰素。63.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。64.根据权利要求48所述的方法，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。65.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性CDC介导杀伤⑶34阳性造血祖细胞。66.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP、补体依赖性细胞毒性CDC、细胞凋亡或CD38酶活性调节来诱导杀伤表达CD38的浆细胞。67.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗⑶38抗体与包含SEQIDΝ0:4的重链可变区VH和SEQIDNO:5的轻链可变区VL的抗体竞争结合⑶38。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗⑶38抗体至少结合人⑶38SEQIDNO:1的区域SKRNIQFSCKNIYRSEQIDN0:2和区域EKVQTLEAWVIHGGSEQIDN0:3。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗⑶38抗体分别包含SEQIDNO:6、7和8的重链互补决定区IHCDRl、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，并且分别包含SEQIDN0:9、10和11的轻链互补决定区IIXDRl、IXDR2和IXDR3氨基酸序列。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQIDN0:4的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VH以及氨基酸序列与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的VL。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述抗⑶38抗体包含SEQIDN0:4的VH和SEQID恥：5的¥匕72.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQIDNO:12的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的重链以及氨基酸序列与SEQID从:13的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的轻链。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗⑶38抗体包含SEQIDNO:12的重链和SEQIDNO:13的轻链。74.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下序列的所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDRl、所述LCDR2和所述LCDR3:a.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;b.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;c.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者d.SEQIDN0:20的VH和SEQIDN0:21的VL，其中所述HCDRl、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDRl、所述LCDR2和所述LCDR3由Kabat、Chothia或頂GT定义。75.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含a.SEQIDNO:14的VH和SEQIDNO:15的VL;b.SEQIDNO:16的VH和SEQIDNO:17的VL;c.SEQIDNO:18的VH和SEQIDNO:19的VL;或者d.SEQIDN0:20的VH和SEQIDN0:21的VL。76.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl同种型。79.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。80.根据权利要求79所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同种型。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述抗⑶38抗体为IgGl同种型。82.根据权利要求48或75所述的方法，其中所述抗CD38抗体为静脉内施用的。83.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。84.根据权利要求83所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQIDNO:22的rHuPH20。85.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。86.根据权利要求85所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQIDNO:22的rHuPH20。

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