什么是国际化和真正为人民服务的注册管理和分类？

       患者

促创新——尽快的为患者批准最新的治疗手段

抓仿制——及时的批准高质量的廉价仿制药品

       产业

提高研发效率，避免重复研究

优化产业结构，避免重复投资

加强沟通透明，避免研发弯路

监：真实，质量，完整；GXP的实施

帮：辅导研发，共同进步

促：促创新，促质量

       欧美研究性药物/临床试验申请（IND）/(CTA)

要求在开始人体试验前进行

美国 IND是针对整个临床研究的

USIND一般可包含对一种适应症和剂型的多项研究

只有 IND的首个试验的申请，会出现被要求推迟研究临床试验的情况

欧洲CTA是针对每项临床项目的

在EU内规范提交

提交给EU每个成员国的药品主管部门(HA)

       IND的类型分为：InvestigatorIND、Emergency use IND、Treatment IND等；IND的类别又分为commercial IND和research IND等。目前中国药品管理没有体现IND的分类。

       在美国提交的申请有以下5种

InvestigationNew Drug (IND)

NewDrug Application (NDA)

AbbreviatedNew Drug Application (ANDA)

Over-the-CounterDrugs (OTC)

BiologicLicense Application (BLA)

       提交时限

       美国的药品注册分类

       分为505(b)(1)、505(b)(2)和505(b)(j)。分类不是提前把药品分为三六九等。分类的根据是：要想说明这个药的有效安全和质量可控，申请人需要提交至监管机构多少资料。提供全套资料就是505(b)(1)（中国的1类）；提交部分资料加上以前获得的知识和资料就能证明，就是505(b)(2）；只提供药学资料＋BE，证明是和原研一样的，就是505(b)(J)。也就是说，505(b)(1)、505(b)(2)都算NDA。

       505条款

       505(b)(2)和三类药是不一样的。505(b)(2)是在现有的某个药品上做一些改进，有点像二类。而中国的三类药的情况是药监局知道国外已经批了，但是还没有看到任何的数据，就简化国内申报者提供的资料，从而批准。

       也就是说，大量的改剂型、改盐、改适应症、改给药途径都是505(b)(2)。505(b)(2)有时会和sNDA弄混，sNDA往往是原申报者借鉴自己的原数据，研发一个新剂型，即药监局手里的资料，不管是原数据还是第二个都是其数据，这就是sNDA。505(b)(2)里面可能会包含提交者不能引用原研厂商的数据。但会通过文献或者药监局对这个药品的经验和理解来审评和批准上市一个药品。

       NDA审评机制的申请费用（2016年）

       FDA收费约237万美元，欧盟大概40万欧元左右。505(b)(2)的情况下，约117万，sNDA约118万，ANDA约7.6万，2012年之前是不收费的。众所周知，批准仿制药上市主要是为了降低国家的整个医疗成本。NDA审评动用了监管部门的资源：第一，审评申请人提交的全套资料；第二，负责药品上市后的监管。因此收费是很合理的。

       鼓励创新的机制

       法规

数据独占权：由药政管理机构给予的上市保护。有些非药品企业，可以选择不向监管机构提供一些数据，作为企业内部机密保留。 

延长专利期：用于补偿由于审评而损失的时限

罕见（孤儿）药

开发儿科用法和适应症

免除缩减小企业的药品的审评费用

       创新往往来自于小型企业，所以，欧美很多大型企业的药品都是在Ⅱ期B或Ⅱ期A从小企业转来的。这样的机制是为了增加小企业的活力，减少税收。

       美国数据保护（Hatch-Waxman法案）新化合物是5年，新适应适应证3年，罕见药7年，儿童适应证在现有专利/独占权有效期的基础上加6个月。

       欧洲更加注重数据和资料的独占【8 + 2(+ 1) 公式】即8年的数据独占期，外加2年的市场保护期，共10年。如果在8年的数据独占期之内，原研企业的产品获批新的治疗适应证，则数据独占期可以再延长1年，直至11年。

       如果是做孤儿药，再延长两年，做儿童药再延长一年。当然，不是所有儿童用药都能享受这个政策，研发生产腹泻儿童药的肯定不补。儿童帕金森、庞氏综合症这些发病率极低，挣不到钱，但要鼓励研发的才会得到政府的补贴。

       专利期限延长

一般推出新药直至上市的时间为12-15年；

与其他发明不同，没有药品主管部门的批准，发明者不能出售他们的药品；

药品主管部门的审评程序缩短了新药的有效专利期；

专利期延长为创新者追加一定的专利时间。

在美国，允许仿制药在专利延长期的末期立即进入市场。

       专利延长期限

       欧洲

补充保护证书（SPC）

最长可延长5年

批准之日起，剩余期+延长期不超过15年

计算方法：专利申请之日与首次上市之日间隔-5年

       美国（Hatch-Waxman法案）

最长可延长5年

批准之日起，剩余期+延长期不超过14年

计算方法:  ½ IND 试验期 + NDA 阶段——药厂自己的延误

       加快上市及促进创新机制

       US快速研发和批准机制

       IND阶段

快速通道（Fast Track）：严重的或危及生命的（Serious disease）以及临床需要不能被满足的（Unmet Medical Need）; 可针对一个药物或一种适应症

加快批准 (Accelerated Approval)：严重的或危及生命的药品（ SubpartE / Subpart H ）——替代终点/有条件批准

孤儿药优待（orphan drugdesignation）

突破性治疗优待（Break through therapy designation）：早期证据可以预示最终优异疗效和安全性的，治疗严重危及健康和生命的疾病的药物

       NDA阶段

滚动提交（Rolling Review）：所有的创新药或新适应症

优先审评（Priority Review）：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品

       严重疾病

影响生存率

严重影响生活质量

不加以控制将会有严重的疾病进展

       未满足的临床需求

尚无治疗药物

对现有的治疗药物

改进疗效或有新的疗效

不良反应发生率更低

早期诊断

治疗对现有治疗药物不耐受或无效的患者

避免严重的毒性反应

       快速通道（Fast Track）的确认

在药品研发阶段和FDA沟通的流程

由申请人提出，FDA在6个月内给予答复

既适用于新的药物，也适用于新的适应症

对制药企业的鼓励：

就药品研发的计划和收集有效数据与FDA有更频繁的讨论

就试验设计等问题与FDA有更频繁的书面交流

或可获得加快批准(AcceleratedApproval)的资格

滚动提交（RollingReview）

或可获得优先审评（PriorityReview）

       滚动提交（Rolling Review）

ority Review）：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品，通常情况下，申请人在所有资料齐备之后才能进行NDA提交。 review usually does not begin until the drug company has submittedthe entire application to the FDA.

滚动提交使申请人在一部分资料（ completed sections）齐备之后就可以向FDA提交，FDA启动审评。

       加快批准 (Accelerated Approval)

批准是基于:

获得临床终点（如存活率）的时间很长

替代终点能合理预计临床效果

除了存活率或发病率，还有其他的治疗收益

批准后需继续进行研究以确认真实的临床终点（phase 4 confirmatory study）

并且有加速撤消程序来规避加快批准的风险

       优先审评（Priority Review）

       EU促进药品研发的鼓励机制

加快审评

特例批准

有条件的批准

       注：根据产品的类型、市场策略等因素有几种标准程序：集中程序与相互认可、非集中程序、国家程序

       EU特例审评

适用于“极特殊情况”的上市申请：

 “进行大范围临床试验不可能或不符合伦理学”

       EU有条件的批准

用于治疗、预防或诊断严重的或危及生命的疾病的药物；威胁公众健康的紧急情况时的药品；罕见药

在“临床需要不能被满足(unmet medical need)”的情况下，在获得完整临床数据前批准

在上市后监察义务之外，还附加其它特定要求

       有条件的批准与特例批准的比较

       特例批准

不能提供全面的资料 （法规中可预见的特定情况）

每年换证，以重新评估风险利益比

一般不会得到完整的资料而转为“正常”的上时许可

       有条件的批准

基于技术资料“证明”利大于弊，只是有待确证

上市许可有效期为1年，可以更新延长

一旦待补充的资料得以提供，可转为“正常”的上市许可

       罕见药程序

促进罕见疾病的治疗进展

给企业提供特殊的鼓励

市场独占权（美国，欧盟）

减免费用（美国，欧盟）

技术协助 (美国，欧盟)

研究基金（美国）

课税免征 （美国）

       罕见药程序：鼓励

       市场独占权

美国，第1个产品上市，7年

欧洲，第1个产品上市，10年对于此适应症，避免再批准相同或相似产品

       免除费用——美国

       适用于NDA申报费用

       减免费用——欧洲

       免除：学术建议

       减少50%：MAA 申请费用、检查、变更、换证

       技术协助

       仅限美国

课税免除：某些临床研究费用的50%。

研究基金：每年一期临床$200K, 二期&三期临床$350K，可达3年。   

       儿科方面的鼓励

欧美都有相应法规鼓励儿科用药的开发

美国——6 个月独占权/专利保护

独占权：附加于目前的独占权

延长专利期限，同时不批准仿制药申请

欧洲——6个月专利保护 

       免除费用——小企业

美国和欧洲组织旨在促进新药的创新和研制。

美国

欧洲

       审评中的反馈、合作和透明度

       研制过程和关键点

       为什么听取建议重要？

增加成功的机会

与药品管理部门正式接触，提高审评的可预测性

可保留好的药物研制申请而淘汰差的研制申请者

持续对研发决定给于早期的内部反馈可为好的申请者节约资源

对全球研制挑战和机会取得认识

       与FDA的互动会议类型

       优点

与公众和企业建立透明的信息交流系统

通过互联网发布指导原则，新闻和其他重要信息

研发中，可和政府进行多种沟通

法规和指导原则保障沟通机制的顺畅

NCE和新药研制的加速审评和激励机制

在考虑利弊平衡的情况下，对于针对严重和危及生命疾病的药物采取有条件批准的机制

可以接受国外的临床资料

欧美审评机构建立了很好的交流机制

完善每个研发阶段判定依据，从而能够快速审评。

减少了1，2期的资料要求

双方均从科学和实践的角度，不断完善审评工作，是个学习型的审评机构。

       缺点

       美国 

对标准/完全批准要求有2项双盲、对照的重复试验

不同于全球化的研发操作，通常安慰剂对照

设计不一定和医疗规范相吻合

       欧洲 

没有设置时限、由于复杂的多重审核步骤停摆而延误正式批准的程序，导致审核时间不可预测。

收取学术建议费用，但建议和审评结果又不绑定，研发者必须自己判定。  

       临床要求

       美国

       要求：安慰剂对照（or add-on）

       原因：不信任前药

       特点：强调临床终点

       欧洲

       要求：活性药品对照

       原因：强调人权

       特点：临床终点的判定有灵活性

       但，对于unmet medical need的药品，美国FDA比欧洲EMA更能承担风险。如：FDA可以批准基于single arm的临床数据的新药上市

       酝酿中的我国特殊审评程序

提供了交流的平台

意见与后期的审评绑定

可以提交一些变更

目前还在激辩是否对于国外的创新予以支持

创新范围还在探讨

大量正常变更还无法涵盖（例如产地和剂型的变更）

无法在时限上体现特殊和加快

       挑战

全球发展战略的延期参与

现行法规不允许中国参与全球一期临床研究

临床试验申请的审评时间

缺少明确的国际多中心数据用于注册的指南

快速审评通道在时间方面收益太小

内外有别

       各国对于创新的鼓励

       中国药品分类

       中国对数据保护的承诺

       第三十五条国家对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，任何人不得对该未披露的试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。

       自药品生产者或者销售者获得生产、销售新型化学成份药品的许可证明文件之日起6年内，对其他申请人未经已获得许可的申请人同意，使用前款数据申请生产、销售新型化学成份药品许可的，药品监督管理部门不予许可；但是，其他申请人提交自行取得数据的除外。

       除下列情形外，药品监督管理部门不得披露本条第一款规定的数据：

       公共利益需要；

       已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用。

       化学药品新注册分类共分为5个类别

       一类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。

       全球新，目的何在？

规避数据保护的义务

审评精力集中在本土创新

大幅度减少一类药的数量，容易时限达标

       缺点

民族主义思想的产物

不利于引入真正的好药

规避义务导致对国家和政府形象影响

影响中国融入全球研发产业链

导致畸形的创新

       二类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

二类药品必须基于一类药品的数据

审评机构是否拥有该化合物的全套数据

申办者是否拥有或者有权合法借鉴原研药的全套数据

同时依据审评机构对于该化合物已有有效性和安全性的认知

同时基于部分公开的文献资料

如何评价文献资料的质量和真实性

       三类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。   原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。  

境外是否批准该药，与中国CFDA、CDE对该药的了解有关系吗？

了解详细的生产工艺，临床疗效判定，安全性数据吗？见过该原研药资料的一个逗号吗？仿制药提供的原研药数据可靠吗？如何判定剂量人种差异？

美国会因为欧盟批准某个药品，而简化在美国的数据要求？

要分清在拥有全套数据基础上简化注册要求与没有全套数据简化注册要求是两个概念

       四类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。

必须有原研药在国内上市

CDE审过全套数据，了解该药的质量控制要点，晶型杂质处方等

核查过GMP体系

基于对原研药的全盘了解，辅导和审批仿制药（不违反数据保护的前提下）

中国仿制药一致性评价的瓶颈

没有原研药的整套数据

没有原研药的对照品

       五类：境外上市的药品申请在境内上市。

境外上市境内未上市

能否提供全套数据

是否有人种差异

是否需要中国人数据

境外上市境内已上市

仿制药申报在中国注册时，CDE是否拥有原研药的全套数据

       正确的药品分类的考虑 

       数据的完整性

CFDA没有，申办者要提供全套的数据， 这就是原研药

CFDA已有，申办者借鉴数据简化申报，这就是仿制药

中国的二三四五类都存在着一个问题是，CFDA没有，也不要求进行完整研究。会导致创新是残缺的，仿制是不一致的的风险

       数据保护的公平性

原研药申请人被迫披露给CFDA的数据

是否会被CFDA借鉴，用来对后续仿制药的简化是否会被CFDA审批改良品种提供借鉴，从而简化改良药的研究成本

没有数据保护的公平性会导致

企业不愿意创新投入

企业不愿意如实和详尽披露企业机密，从而导致CFDA的判定偏差

       为何要和原研药比较？

只有本国先批准的原研药才能有仿制药的批准，否则政府无从获得原研药的数据

原研药的有效安全和质量研究是最全面的，没有原研药数据的仿制是无根之木，无源之水

不能用仿制药与仿制药进行生物等效性（Bio-Equivalent ,BE, 因为80-125%的可接受范围会产生累积效应

       目前我国仿制药存在的问题

生产和质量体系参差不齐

2004、2010版GMP并存

GMP合规一致性存在差异

部分跨国和个别国内企业满足EU/FDA/JPN GMP要求

大量说明书内容不一致

剂型和剂量乱改

缺乏生物等效研究，尤其与原研药物的对照研究

       为何全球专利到期后仿制药与原研药的价钱接近，而在中国的跨国公司还诉求价差？

       公平性原则

       CFDA审批时间漫长，侵蚀了原研药的市场回收期

       成本原因

生产质量保障成本不同：

原辅料包材的选定不同

人员体系的维护（不良反应体系、环保体系、培训体系、GXP体系等）

召回、销毁、返工的成本

临床试验质量不同导致的成本不同

       业界建议 

       将仿制药质量一致性名称修改为仿制药再评价工作；脚踏实地的三管齐下。

体系一致性：通过新版GMP认证，强制建立不良反应，环境体系

临床一致性：

尽早启动统一完善同一品种说明书工作

再注册时补交生物等效性试验报告

药学一致性：

体外溶出曲线一致

晶型一致

杂质总量一致

效期一致

2015年药典升级，明确药品杂质、晶型、残留溶剂等项目的升级要求。淘汰达不到要求的仿药。

       仿制药和新药质量问题的根源

《药品注册管理办法》中的问题

创新药（一二类）：临床研究缺乏科学指导原则，很多国产所谓一类药的研究不充分

新药（三四五类）定义错误和临床/前临床，设计

仿制药（六类）参比制剂问题

上市后变更的问题

执行实施的问题

GMP执行

申报和试验数据可靠性

临床试验质量

不良反应收集

尚未未考虑到的问题

       质量一致性必须着眼这三个方面