图 1. 主要的创伤性事件

PTSD 患者的主要症状可分为四类：创伤再体验症状、回避性症状、警觉性增高以及消极的认知和心境。

创伤再体验症状：患者思维、记忆或梦中反复、不自主地涌现与创伤有关的情境或内容，可能出现触景生情，甚至感觉创伤性事件好像再次发生一样。

回避性症状：回避和创伤事件相关的痛苦记忆、思想和感觉，拒绝参加有关活动，回避和创伤事件相关的外部提示。

警觉性增高：过度警觉、惊跳、易激怒、注意力不集中、睡眠障碍等。

消极的认知和心境：对自己、他人和世界有放大的负性预期和信念；持续的负性情绪状态。

创伤再体验症状：患者思维、记忆或梦中反复、不自主地涌现与创伤有关的情境或内容，可能出现触景生情，甚至感觉创伤性事件好像再次发生一样。

回避性症状：回避和创伤事件相关的痛苦记忆、思想和感觉，拒绝参加有关活动，回避和创伤事件相关的外部提示。

警觉性增高：过度警觉、惊跳、易激怒、注意力不集中、睡眠障碍等。

消极的认知和心境：对自己、他人和世界有放大的负性预期和信念；持续的负性情绪状态。

在 PTSD 的相关研究中，判断个体是否患有 PTSD 最常用的是 PTSD 检查量表平民版（PTSD Checklist-Civilian Version，PCL-C），该量表包括 17 项条目，由 DSM-Ⅳ 中有关标准构成，每一条目评分为 1-5 分，总分值越高则 PTSD 可能性越大；一般认为 ≥50 分，则 PTSD 可能性较大。此外，不同的研究根据其目的的不同，还会引入其他量表，比如领悟社会支持量表（Perceived Social Support Scale, PSSS）、症状自评量表（SCL-90）、艾森克个性问卷（EPQ）等。

图 2. PTSD 检查量表平民版

PTSD 具有以下几个显著特征：(1) PTSD 的发生具有个体差异。并不是所有经历过创伤性经历的人都会患有 PTSD，但是 PTSD 患者一定经历过创伤性的事件；(2) PTSD 的发生具有性别差异，通常 PTSD 在女性中相对更高；(3) PTSD 与其他精神疾病共病率很高。有研究报道，PTSD 与抑郁症的共病率为 8%-67.5%。

PTSD 研究概况

PTSD 在人群中的整体发病率为 5-10%，其中女性是男性的两倍。PTSD 严重影响患者的心理健康和日常生活，部分 PTSD 患者甚至会出现自杀等行为。因此，探究 PTSD 的发病原因，及时进行有针对性的干预，开发针对 PTSD 的特效药迫在眉睫。

影像学提供了关于 PTSD 病因的直接的线索，研究显示，PTSD 患者中部分脑区结构发生异常，包括海马体积缩小、杏仁核变小（但功能增强）、前额叶皮层也有变小的趋势（活性降低）等。在分子机制方面，从激素的角度出发，发现 PTSD 与交感肾上腺髓质系统（Sympatho-adrenomedullary system, SAS）以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axia, HPA-轴）功能相关，有研究报道，PTSD 患者 HPA-轴异常所导致的神经内分泌功能紊乱（主要包括 BDNF、NGF 和 NT-3 等神经营养因子分泌的异常）与 PTSD 存在关联；另有研究揭示 PTSD 可能与免疫系统相关的蛋白（IL-4、IL-2 和 TNFα）有关。

图 3. PTSD 相关研究整体呈现上升趋势

尽管关于 PTSD 的研究越来越多（2016 年出现负增长，2017 年负增长可能持续），但依然缺少突破性进展。值得注意的是，近几年逐渐发现了表观遗传学在 PTSD 中的潜在作用，这可能为阐明 PTSD 的形成和发展的原因带来新的希望。

PTSD 的表观遗传学

通常认为，PTSD 的发生是多基因和环境因素相互作用的结果，而表观遗传修饰连接着环境因素与基因表达，提示其可能在 PTSD 发生中扮演关键角色。从表观遗传学角度探究其发病机理，将有利于区分出对创伤易感性人群，另外表观遗传的可逆性可能会为 PTSD 的治疗提供新的思路。

表观遗传学修饰主要包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰，这两者均参与记忆的形成和长期维持。现在关于 PTSD 的表观遗传学研究大多集中在 DNA 胞嘧啶的甲基化（5mC）。动物实验和人体研究发现早期的创伤性经历会引起表观遗传学的改变，而这些表观遗传修饰的改变可能增强对创伤的易感性；更进一步，通过获取 PTSD 患者脑组织或外周血，检测感兴趣的基因（GOI）的甲基化水平，发现个体的应激反应、神经递质活性、免疫调节都受到表观遗传的调控。

目前表观遗传在 PTSD 中的功能研究主要集中在 HPA-轴、免疫失调等通路上。

HPA-轴

HPA-轴包括下丘脑、脑垂体以及肾上腺，是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动，如消化、免疫系统、心情和情绪、性行为、以及能量贮存和消耗。

图 4. HPA-轴及其调控通路

当个体暴露于刺激因子中，促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 从下丘脑中释放，刺激垂体前叶中促肾上腺激素 ACTH 的释放，进而增加肾上腺皮质中糖皮质激素（在人类中主要为皮质醇 Cortisol）的释放。糖皮质激素主要通过两种受体发挥作用，分别为盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptors，MR）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GR）。其中，对 MR 的高亲和度主要发生在急性应激响应中，而对 GR 的低亲和度则有利于从个体从应激中适应和恢复。GR 激活的一个主要功能是促进 HPA-轴的负反馈 ，在应激因子消失后，终止对应激的响应。

研究表明，对 GR 的高敏感性及负反馈抑制可导致皮质醇 Cortisol 水平下降，这种变化与 PTSD 相关。在外周组织中，GR 激活后入核，结合到糖皮质激素响应基因启动子区域的糖皮质响应元件（glucocorticoid response elements，GRE），反式激活或抑制糖皮质激素响应基因的表达。除了调控基因的表达水平，反复的激活或抑制会引起 DNA 甲基化水平的持久改变，这种变化已经在糖皮质激素响应基因中观察到了。

图 5. GR 的工作机制

参与 HPA 轴调控的基因中，研究比较广泛的是 GR 的编码基因 NR3C1。在一项针对退伍老兵的研究中发现，PTSD 老兵相对于对照组，其外周血中 NR3C1的甲基化水平显著偏低。另有实验表明，NR3C1 甲基化水平的升高可能作为创伤后良好反应的生物标志物。另一个广受关注的基因是 FKBP51，其编码的 FKBP51 蛋白由 GR 激活诱导产生，同时可作为 GR 的分子伴侣，进而构成一个超短的负反馈环路，可维持 HPA-轴的稳态。研究发现， FKBP5 基因的第 7 内含子中的 GRE 元件附件的 CpG 位点在经历创伤性事件的儿童中特异性地去甲基化，而未见于成年人。另外，垂体腺苷酸环化酶激活肽的编码基因 ADCYAP1及其受体编码基因 ADCYAP1R1与 PTSD 相关，后者 CpG 岛甲基化水平可以预测 PTSD 的症状。

HPA-轴的失调可造成神经分泌的改变。值得特别关注的是 BDNF 基因，其编码脑源性的神经生长因子 BDNF，在恐惧的学习和认知功能中发挥重要作用。研究发现，如果出生前 7 天就受到虐待，大鼠成年后其子代前额叶皮层中BDNF 基因第 4 外显子的甲基化升高，表达水平降低；而这种效应可以被 DNMT 抑制剂完全逆转。此外，研究表明，BDNF基因特定位点的组蛋白修饰的改变也与 PTSD 相关。

免疫相关基因的 DNA 甲基化变化

大量研究阐述了 PTSD 和免疫反应的关系。其实这是相互的作用，HPA-轴失调会扰乱外周免疫，反过来，外周免疫的失调也可以通过改变脑功能而增加 PTSD 的易感性。在患有 PTSD 的兵役人员中，编码白细胞介素 18（IL-18）的基因 IL18的甲基化水平显著升高；另一项全基因组研究表明，与对照组相比，PTSD 样本中 5 个参与炎症的基因（ TPR、CLEC9A、APC5、ANXA2 和 TLR8 ）的甲基化水平出现显著差异，并且伴随着 IL-4、IL-2 和肿瘤坏死因子 TNFα 的表达升高。

PTSD 的表观遗传学研究困境和机遇

PTSD 的表观遗传学研究才刚刚起步，相关研究还存在诸多障碍：

PTSD的诊断依据多基于表型，缺乏分子层面的理解和定义。

PTSD 动物模型难以真实模拟全部的 PTSD 症状。目前已经建立了多种 PTSD 动物模型，包括强迫游泳、电刺激、捕食者模型等，但这些模型只能模拟 PTSD 的部分症状。这是一个“鸡生蛋”和“蛋生鸡”的问题，不清楚 PTSD 的病因，就无法构建最真实有效的动物模型；如果没有有效的动物模型，也就很难探究 PTSD 的病因。

PTSD 的研究样本受限。虽然动物（通常是小鼠和大鼠）模型可以作为研究样本，但人脑比啮齿类动物大脑复杂得多，而获取人脑组织作为研究样本又不现实；即使目前可以获得 PTSD 患者死后的脑组织，但也只是一个时间点上的样本，难以研究表观遗传的动态变化。目前的研究只能转移到对外周组织的研究，如外周血、唾液等。

重复性实验比较少，结论难以相互印证。

PTSD的诊断依据多基于表型，缺乏分子层面的理解和定义。

PTSD 动物模型难以真实模拟全部的 PTSD 症状。目前已经建立了多种 PTSD 动物模型，包括强迫游泳、电刺激、捕食者模型等，但这些模型只能模拟 PTSD 的部分症状。这是一个“鸡生蛋”和“蛋生鸡”的问题，不清楚 PTSD 的病因，就无法构建最真实有效的动物模型；如果没有有效的动物模型，也就很难探究 PTSD 的病因。

PTSD 的研究样本受限。虽然动物（通常是小鼠和大鼠）模型可以作为研究样本，但人脑比啮齿类动物大脑复杂得多，而获取人脑组织作为研究样本又不现实；即使目前可以获得 PTSD 患者死后的脑组织，但也只是一个时间点上的样本，难以研究表观遗传的动态变化。目前的研究只能转移到对外周组织的研究，如外周血、唾液等。

重复性实验比较少，结论难以相互印证。

图 6. PTSD 的研究思路

可以确信的是，表观遗传在 PTSD 的发生和维持过程中发挥功能，但基于现有的结果，很难预判这种功能是核心的还是次要效应。不管怎样，表观遗传学至少为我们理解和剖析 PTSD 提供了新的视角，为从药物角度干预 PTSD 的发生和进展调控了新的希望。

最后的话

今天是 9 月 18 日。86 年前的今天，日本帝国主义在我国东北开启了侵华战争，我们不应该忘记！小编本科就读于大连，每年 9 月 18 日的 9 点 18 分都能听到防空警报。那些惨痛的经历会在我们心中留下伤痕，但不会打垮我们，只会警示后来者砥砺前行。

“We are products of our past, but we don't have to be prisoners of it.”

― Rick Warren

我们是过去的产物，但不做囚徒。

参考文献：

1.American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 3rd ed. Washington, DC.1980.

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC.1994.

3.Başoğlu M, Kiliç C, Salcioğlu E, Livanou M. Prevalence of posttraumatic stress disorder and comorbid depression in earthquake survivors in Turkey: an epidemiological study. J Trauma Stress. 2004, 17(2):133-141.

4.Zannas AS, Provençal N, Binder EB. Epigenetics of posttraumatic stress disorder: current evidence, challenges, and future directions. Biol Psychiatry. 2015, 78(5):327-335.

5. Sheerin CM, Lind MJ, Bountress K, et al. The genetics and epigenetics of PTSD: overview, recent advances, and future directions. Curr Opin Psychol. 2017,14:5-11.

6.Zovkic IB, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in learned fear: implications for PTSD. Neuropsychopharmacology. 2013, 38(1):77-93.

7.Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol. 2011,163(1):29-43.

8. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Adam J. Funk, et al. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNFgene. Biol Psychiatry. 2009, 65(9): 760-769.

9.Yehuda R, Hoge CW, McFarlane AC, et al. Post-traumatic stress disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015,1:15057.

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撰文：徐鹏、陈梦珂

排版 & 封面制图：徐鹏

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