克雅氏病最常见的早期症状为记忆丧失和思维混乱，可能类似于阿尔茨海默病等其他痴呆症。这些症状首先出现在大多数CJD患者身上，但最终发展到所有受影响的人身上。对其他人来说，第一个症状是肌肉协调能力丧失（共济失调）。在vCJD患者中，第一个症状往往是精神症状(如焦虑或抑郁)，而不是记忆力丧失。两种疾病的晚期症状类似。

无论症状缓发或突发，精神功能都会不断衰退，常导致患者不讲个人卫生、精神萎靡和暴躁等症状。一些患者出现易疲劳、嗜睡。其他患者无法入睡。

症状开始后的前6个月，肌肉通常会不由自主地快速抽搐(称为肌阵挛)。患者可能出现肌肉震颤，可能表现笨拙、不协调。行走不稳，导致步态蹒跚（好像喝醉了）。患者可能动作缓慢。肌肉控制障碍可能会造成异常姿势，例如躯体或肢体向前或侧向扭曲。肌肉在伸展时可能抽搐。一些患者出现幻觉和癫痫。

患者容易受惊并出现异常反应，如听到一声响声时，出现夸张性弹跳动作。惊吓可诱发肌肉抽搐。

与呼吸和咳嗽相关的肌肉常受累，从而增加了患肺炎的风险。

常有视力模糊或视物暗淡。

病情迅速恶化，其速度远快于阿尔茨海默病，结果导致严重痴呆。

多数CJD患者在症状出现后6-12个月内死亡。约10%～20%的患者可存活1年或以上。vCJD患者通常存活约18个月。死因常为肺炎。

人们在感染vCJD后10至20年内可能没有症状。