★想以Normal或者Hard作为主攻难度自行选择，Normal难度较低不过需要多打一遍Hard，Hard可以解锁所有奖杯不过难度较高。 ★游戏中多使用Billy，多利用切换角色节省跑路时间。 ★游戏的双摇杆操作看起来很鸡肋，不过在高难度下是利器。用右摇杆操纵副角色（Rebecca）让它远离BOSS是正确的选择。 ★Wesker模式通关后无评价，所以与评价有关的隐藏要素和奖杯都不能解锁，不过其它奖杯都可以解锁。（同时Wesker模式继承其它存档（和水蛭猎人）获得的奖励，包括无限弹、麦林手枪、火箭发射器、冲锋枪） ★游戏通关存档尽量不要覆盖，其中Easy为蓝色，Normal为白色，Hard为红色，Wesker为粉色。水蛭猎人的通关存档可以覆盖该难度的通关存档，无危险。游戏总共20个存档槽。 ★每个难度的解锁内容仅在该难度有效（Wesker模式除外），比如Normal假若拿到S级别解锁了火箭炮和冲锋枪，那么二周目只能在该Normal通关存档中继承（Once Again）。因此Hard的通关奖励也无法在Normal中使用。 ★水蛭猎人难度对应通关存档难度。

最快奖杯路线： ①一周目Hard，拿到所有文档的奖杯以及其它剧情奖杯、部分条件奖杯，拿到S级。（改装任意一把手枪） ②Hard水蛭猎人模式*2，拿到100水蛭收集，以及单色（推荐Billy蓝）水蛭收集，敌全灭。 ③Hard二周目（继承通关存档），继承水蛭猎人奖励-所有武器无限弹，捡麦林+改造另一把手枪拿到全武器奖杯，用Rebecca击败所有BOSS（蜈蚣除外）。不吃任何草药+不存档（这两个加一起有些难度，假如没把握分开拿多打一周目或打低难度新游戏）。 ④Wesker模式：满蓄力杀50敌人，补缺其它还未获得的和评价无关的奖杯。最后随意开新游戏让Rebecca换上Wesker小队服装。

最优奖杯路线： ①一周目Hard，拿到所有文档的奖杯以及其它剧情奖杯、部分条件奖杯，拿到S级（冲锋枪+火箭发射器）。 ②二周目Easy，拿到不吃草药或不存档的奖杯，或两者同时拿到，部分条件奖杯。 ③Easy难度水蛭猎人模式*2，拿到100水蛭收集，以及单色（推荐Billy蓝）水蛭收集，敌全灭。 ④Wesker模式：满蓄力杀50敌人，补缺其它还未获得的和评价无关的奖杯。拿到一把改装手枪。 ⑤Wesker模式：读取之前Wesker模式的存档进行到游戏中期拿到另外一把改装手枪获得全武器奖杯。任意开新游戏换上Wesker小队服装。