自身免疫性胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)星形细胞病是一种新型的中枢神经系统自身免疫性炎性疾病，其诊断生物标志物为脑脊液(CSF)中的GFAP抗体，病变可累及脑、脊髓、脑脊膜、视神经、周围神经等，通常在钆增强MRI上表现为脑血管周围放射状强化。

在疾病缓解期，大多数患者对类固醇治疗反应良好，然而，有20%~50%的患者可能出现复发，需联合其他免疫抑制剂来预防复发，但即便如此，仍有一小部分患者对常规免疫抑制剂反应不佳，出现复发，因此临床上需要更有效的生物制剂。

奥法妥木单抗作为一种全人源化的抗CD20单克隆抗体，已被批准用于复发性多发性硬化症。另外一些病例研究表明，奥法妥木单抗在视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)患者中作为补救或一线治疗同样具有良好的疗效，那么其在GFAP星形细胞病中效果如何？

本期我们将分享一例田仰华教授团队应用奥法妥木单抗治疗难治性GFAP星形细胞病的病例，这也是全球首次应用奥法妥木单抗治疗GFAP星形细胞病，让我们一起来看看奥法妥木单抗能为GFAP星形细胞病患者带来哪些获益？

病例资料

患者基本情况：女，36岁。

主诉：因“进行性排尿困难伴下肢灼痛瘙痒2月，左上肢和下肢痉挛1月”就诊于安徽医科大学附属第二医院。患者入院前3月出现持续发热（最高体温40℃），伴头痛、频繁打嗝和呕吐，约1个月之后，患者体温恢复正常，但随后出现了尿潴留。

神经系统体格检查：左上肢和下肢肌力稍差（MRC 5-级），伴间歇性痉挛，双膝以下感觉减退，主观四肢灼痛瘙痒，双侧Babinski征阳性。既往病程中扩展残疾状况量表（EDSS）评分最低为4.5分。

实验室检查：脑脊液蛋白轻微升高，为666mg/L（正常为150~450mg/L），IgG指数为0.73（正常范围≤0.7）；寡克隆条带在脑脊液中呈阳性，在血清中呈阴性；血清和脑脊液水通道蛋白-4 IgG（AQP4-IgG）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG（MoG-IgG）和髓鞘碱性蛋白IgG（MBP- IgG）均为阴性。感染、免疫、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗心磷脂抗体（ACA）、肿瘤标志物等相关检测均未见异常。

影像学检查：脑MRI提示延髓极后区病变，脊髓MRI显示颈椎、胸椎段脱髓鞘病变。（图1）

图1 入院时MRI 脑部MRI（横断位液体衰减反转恢复序列）显示延髓极后区病变（A.B）脊髓MRI（矢状T2加权成像）示颈椎和胸椎脱髓鞘病变（C.D）

初始诊断：AQP4-IgG血清阴性NMOSD。

治疗方案：予以甲基强的松龙冲击治疗（MPPT）及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）5次。随后继续口服强的松以预防复发。

随访：

• 初治后症状明显减轻，可正常排尿。

• 5个月后出现右视神经炎（ON），右眼视力（OD）0.5，伴眼球旋转时疼痛，此时患者仍每日服用30mg强的松。（图2）

第一次更换治疗方案

实验室检查：脑脊液中检测到高滴度的GFAP-IgG（1:3.2，CBA法），其他中枢脱髓鞘抗体仍为阴性，包括AQP4-IgG、MOG-IgG、MBP- IgG。

最终诊断：GFAP星形细胞病。

治疗方案：再次行MPPT，随后给予口服硫唑嘌呤和强的松序贯治疗。

随访：

• 约半年后的2020年4月，右眼ON复发，OD为0.3，伴眼痛。（图2）

第二次更换治疗方案

治疗方案：接受利妥昔单抗（RTX）低剂量方案（500mg）治疗以预防复发。

随访：

• 接受治疗后，四肢灼痛明显减轻。

• 4个月后出现肺部症状，并被诊断为肺曲霉病，接受了抗真菌治疗，住院期间发现股骨头坏死。

• 1个月后，实验室检测CD19+B细胞占淋巴细胞3.8%，左眼出现ON，左眼视力（OS）为0.5。（图2）

第三次更换治疗方案

治疗方案：接受血浆置换（PE），随后改用吗替麦考酚酯（MMF，1.0g bid）治疗。

随访：

• 治疗后患者病情稳定。

• 1年后出现严重双侧视力丧失（右眼仅有光感，OS=0.3）伴眼痛、四肢麻木加重（EDSS=4），视觉诱发电位提示双眼未引出P100波形，视神经MRI提示双侧视神经增粗伴钆增强，脊髓MRI提示C3-4水平强化病变。（图2）

第四次更换治疗方案

治疗方案：接受IVIG治疗，并接受了另外一种低剂量RTX方案（第一天100mg静注，第二天500mg静注）。

随访：

• 虽然治疗后视力有所改善，但治疗后7天出现过敏反应，并因过敏反应住进神经ICU。

• 2.5个月后，CD19+B细胞百分比上升至4.5%，5天后再次检测B细胞维持在4.1%。（图2）

第五次更换治疗方案

治疗方案：由于担心复发，患者强烈要求再次注射RTX，但给药后几分钟内出现了过敏反应（喉水肿和呼吸困难，尽管给药前已经考虑到输液相关反应，在RTX给药前已经接受了抗组胺药、退烧药和皮质类固醇等药物），因此，再次换回MMF来预防复发。

随访：

• 2个月后，再次出现右眼视力丧失（眼前指数/20cm）及右眼内收受限伴复视，怀疑为脑干病变，但MRI并未发现脑干病变。视神经MRI提示右侧视神经增强，提示复发。（图2）

第六次更换治疗方案

治疗方案：在IVIG治疗后，考虑到RTX治疗后仍出现复发以及不良反应，于2022年6月28日开始接受奥法妥木单抗皮下注射治疗（第1、7、14天20mg，随后20mg qm）

随访：

• 治疗1月后，患者右眼视力恢复到0.2，四肢麻木、灼痛和瘙痒明显缓解，左上肢和下肢痉挛消失。CD19+B细胞计数明显降低。

• 截止2023年4月19日，共接受了12次奥法妥木单抗治疗，期间未出现复发，CD19+B细胞百分比为0，血清IgM水平为17.0mg/dL。（图2）

图2：患者复发、症状、残疾严重程度、治疗方案和CD19+B细胞监测情况

病例讨论

一小部分GFAP星形细胞病患者对糖皮质激素和常规免疫抑制剂治疗不敏感，会出现反复性的复发，因此临床上需要更高效的生物制剂。

RTX是最常用的人鼠嵌合型CD20单抗，可超适应症用于治疗GFAP星形细胞病。尽管RTX在预防自身免疫性和炎性中枢神经系统疾病复发方面有显著疗效，但其应用受到了输注相关反应、抗药抗体、感染风险增加的限制。在本病例中，患者在使用RTX后出现肺部感染及过敏反应，此外，第二次应用时的B细胞耗竭水平（从14%到1.2%）相比于第一次使用（从14.5%到0.2%）更差，提示疗效降低，推测为患者可能出现了抗药抗体，导致了B细胞耗竭不足及过敏反应。

奥法妥木单抗作为一种全人源化的抗CD20单抗，可由患者自行给药。与RTX识别的表位不同，奥法妥木单抗可通过与表达CD20的B细胞上的两个独特表位结合，通过补体介导的CD20+B细胞裂解和抗体依赖细胞介导的细胞毒性诱导B细胞耗竭。人性化的皮下注射给药方式，避免了抗药抗体产生的风险，极大地防止了治疗失败，且输注相关反应也更少。本病例中，患者对RTX反应不佳，且出现了过敏反应，但对奥法妥木单抗治疗反应良好，没有输注相关反应，且循环CD19+B细胞完全耗竭。但目前治疗时间还不够长，不足以证明奥法妥木单抗治疗GFAP星形细胞病的长期有效性和安全性。

总之，此病例为使用奥法妥木单抗治疗难治性GFAP星形细胞病的首次报道，提示奥法妥木单抗可能是一种耐受性良好且有效的替代治疗方案。但奥法妥木单抗治疗难治性GFAP星形细胞病或RTX不耐受患者的安全性和有效性还需要进一步研究。

专家点评

GFAP星形细胞病是一种近期新发现的中枢神经系统自身免疫性疾病，治疗上首选激素冲击，也可选用IVIG、血浆置换，约20%-50%的患者易复发，对于难治性或易复发患者，可加用其他免疫抑制剂及单克隆抗体如RTX等，但即使这样，仍有小部分患者可出现复发，且在应用RTX时可能出现过敏、耐药的情况，临床上需要一种更为有效的免疫抑制剂。

奥法妥木单抗作为一种新型、全人源的CD20单抗，具有疗效高、抗药抗体产生风险低、输注相关反应风险低等优势，虽目前尚未批准用于治疗GFAP星形细胞病，但本病例提示其可能是一种耐受性良好且有效的替代治疗方案。期待今后更多的病例研究及临床研究，为奥法妥木单抗在GFAP星形细胞病中的应用提供坚实有力的基础。

专家介绍

田仰华 教授

安徽医科大学第二附属医院

一级主任医师、教授、博士生导师

皖江学者特聘教授、一级主任医师、博士生导师

安徽医科大学第二附属医院执行院长、副书记

国家百千万人才、享受国务院津贴

安徽省“杰青 ”、安徽省学术技术带头人

安徽省继续教育委员会副秘书长

中华医学会神经病学分会青年委员会委员

中华医学会神经病学分会神经心理学组委员

中华老年医学会认知障碍委员会青年委员会副主任委员

中国神经内科医师协会青委会委员兼认知障碍委员会委员

中国卒中学会青年委员会会员兼 遗传委员会委员 

主持国家自然科学基金4项，以第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，包括NatureGenetics、PNAS、Stroke、HBM等杂志。

参考文献：Cao S, Du J, Pan S, Zhang J, XuS, Wei L and Tian Y (2023) Case Report: Ofatumumab treatment in a patient withrituximab-intolerant refractory autoimmune GFAP astrocytopathy.Front.Immunol. 14:1164181. doi: 10.3389/fimmu.2023.1164181