2022年1月8日，国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》正式发布，1月21日全文在网站发布，名称由“标准”改为“指南”。这是在《原发性肝癌诊疗指南（2019年版）》基础上的更新，汇集了一线专家的最新证据和建议，对指导肝病实践具有重要意义。中国的癌症。

本文重点介绍系统性抗肿瘤治疗部分的更新。

首先，什么是全身性抗肿瘤治疗？

肝癌治疗领域具有多学科参与、多种治疗方法并存的特点。常见的治疗方法包括肝切除、肝移植、消融治疗、TACE、放疗、全身抗肿瘤治疗等手段。患者选择合理的治疗方法，使疗效最大化。

根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，全身治疗也称为全身治疗。除了药物治疗（包括靶向治疗、免疫治疗、化疗治疗、中药治疗）外，还包括肝癌基础疾病的各种治疗。治疗方法。

全身治疗，或称全身治疗，主要是指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化疗、中药治疗等。保肝保胆及对症治疗。

由于肝癌起病隐匿，只有不到30%的肝癌患者在初诊时就适合根治性治疗。全身性抗肿瘤治疗在晚期肝癌的治疗中发挥着重要作用。全身性抗肿瘤治疗可以控制疾病进展并延长患者生存期。全身抗肿瘤治疗的主要适应症为：①CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；② 不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb期肝癌患者；③TACE治疗耐药或TACE治疗失败的肝癌患者。

不同系统推荐的抗肿瘤治疗水平是多少？

从2019年版《规范》到2022年版《指南》，近三年来，晚期肝癌的药物治疗取得了长足的进步，一、二线治疗被大幅改写。

临床医生不得不面对新的难题：哪些药物适合哪些患者？如果是作用机制相似的药物方案，如何判断优先级？

值得注意的是，与2019版《规范》相比，2022版《指南》在第一部分的《概述》中增加了大量笔墨，重点描述了推荐意见分类的“参考来源” ，可以理解为对上述内容的引用。对问题的回答和指导。

本指南中的循证医学证据等级评价是指证据评价与推荐分级、配方与评价()分级的指导原则，采用《牛津循证医学分级中心2011版》()作为具体实施的辅助工具。证据分级（附录1）。在将证据转化为推荐的方法方面，专家组主要参考上述指南对推荐进行分级，但同时结合ASCO指南的分级方案，等级推荐。进行了相应的修改（附录2）。最后将推荐强度分为强推荐、中推荐和弱推荐三个等级。

2022版最新中国肝癌临床分期及治疗路线图

注：全身抗肿瘤治疗包括：

一线治疗： + 、 + 类似物（）；多纳非尼、乐伐替尼、索拉非尼；

二线治疗：瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗

这些药物在说明书中被列为一线治疗药物： + 、 + 类似物（）；多纳非尼、乐伐替尼氮、索拉非尼；虽然这些一线治疗方案的推荐等级均为A，但细心的读者或许能从标点符号中看出端倪——以贝伐珠单抗为基础的两种联合治疗为第一，三种小分子靶向药物。第二次单独应用，再次化疗。

在二线治疗方面，四种药物之间使用逗号。相比2019版《指南》中只有瑞戈非尼，2022版《指南》增加了阿帕替尼和两种PD-1抗体（卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗）。

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（五）全身抗肿瘤治疗。

全身治疗，或称全身治疗，主要是指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化疗、中药治疗等。保肝保胆及对症治疗。

由于肝癌起病隐匿，只有不到30%的肝癌患者在初诊时就适合根治性治疗。全身性抗肿瘤治疗在晚期肝癌的治疗中发挥着重要作用。全身性抗肿瘤治疗可以控制疾病进展并延长患者生存期。全身抗肿瘤治疗的主要适应症为：①CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；② 不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb期肝癌患者；③肝癌患者TACE治疗耐药或TACE治疗失败。

1.一线抗肿瘤治疗。

（1）阿特珠单抗联合贝伐单抗。

联合贝伐单抗被批准用于既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者（证据级别 1，推荐 A）。全球多中心III期研究结果显示，阿特珠单抗联合贝伐单抗组的中位生存时间和无进展生存期（PFS）明显长于索拉非尼组，死亡风险降低。34%，疾病进展风险降低 35%。对于中国亚组，联合治疗组的患者也有显着的临床获益，与索拉非尼相比，死亡风险降低了 47%，疾病进展风险降低了 40%。联合治疗延迟了患者报告的生活质量恶化的中位时间。

（2） 与贝伐单抗类似物联用。

我国已批准信迪利单抗联合贝伐单抗类似物用于未接受全身抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据水平1，推荐A）。一项国家多中心III期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐单抗类似物的疗效明显优于索拉非尼组。与索拉非尼组相比，联合治疗组的死亡风险降低了43%。疾病进展的风险降低了 44%。联合方案的安全性良好。联合治疗组最常见的不良反应是蛋白尿、血小板减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、高血压和甲状腺功能减退。

（3）多纳非尼。

我国已批准多纳非尼用于既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据水平1，推荐A）。与索拉非尼相比，多纳非尼可显着延长晚期肝癌的中位生存时间，将死亡风险降低17%；Ni组具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应是手足皮肤反应、天冬氨酸氨基转移酶升高、总胆红素升高、血小板减少和腹泻。

（4）乐伐替尼。

乐伐替尼适用于无法切除肝功能-Pugh A 级晚期肝细胞癌的患者（证据级别 1，推荐 A）。全球多中心临床III期对照研究显示，中位生存时间不劣于索拉非尼，研究达到非劣效性终点[风险比(,HR)为0.92, 95%置信度区间 ( , CI ) ) 为 0.79～1.06]。乐伐替尼的中位 PFS 显着优于索拉非尼，疾病进展风险降低 34%。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳和手足综合征。

（5）索拉非尼。

索拉非尼是最早用于肝癌全身抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对不同国家和不同肝病背景的晚期肝癌患者具有一定的生存获益（证据水平1，推荐A）。索拉非尼可用于肝功能-Pugh A级或B级的患者，但与肝功能-Pugh B级相比，-Pugh A级患者的生存获益更为明显。治疗期间应定期评估疗效和毒性监测。常见的不良反应有腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、厌食和乏力等，一般发生在治疗开始后2～6周内。治疗期间应密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能、尿蛋白。在治疗过程中，还应注意心肌缺血的风险，尤其是对老年患者进行必要的监测和相关检查。

（6）系统化疗。

该方案在我国获批用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌的一线治疗（证据水平1，推荐A）。此外，三氧化二砷对晚期肝癌有一定的姑息治疗作用（证据水平3，推荐C），临床应用时应注意监测和预防肝肾毒性。

（7）其他一线治疗进展。

免疫检查点抑制剂疗法广泛应用于各种实体瘤的治疗，单一的免疫检查点抑制剂疗效较差。目前多项临床研究证实，抗血管生成治疗可改善肿瘤微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤敏感性，抗血管生成联合免疫治疗可实现协同抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物（贝伐单抗或生物类似药）一线治疗晚期肝癌，已经有两项成功的III期研究（，）；小分子抗血管生成药物的组合有许多临床研究正在进行中。这些研究包括但不限于：

2.二线抗肿瘤治疗。

（1）瑞戈非尼。

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的 HCC 患者（证据级别 1，推荐 A）。一项国际多中心 III 期研究评估了瑞戈非尼对索拉非尼治疗后进展的肝癌患者的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组显着降低了37%的死亡风险和54%的疾病进展风险。常见的不良反应有高血压、手足皮肤反应、疲劳和腹泻。其不良反应与索拉非尼相似，因此不适用于不能耐受索拉非尼的患者。

（2）阿帕替尼。

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已获批单药用于既往至少接受过一线全身抗肿瘤治疗或失败或不能治疗的晚期肝癌患者建议容忍它（证据级别 1，A）。中国一项阿帕替尼用于晚期肝癌二线治疗的Ⅲ期临床研究结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼显着延长二线及以上晚期肝癌患者的中位生存时间，降低死亡风险降低21. 5%，疾病进展风险降低52.9%。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、白细胞减少和血小板减少。在使用过程中，

（3）卡瑞利珠单抗。

已被批准用于治疗既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂的全身化疗的晚期 HCC 患者（证据级别 3，推荐 B）。卡瑞利珠单抗在接受过系统抗肿瘤治疗的中国肝癌患者中进行的一项II期临床研究结果显示，ORR为14.7%，6个月生存率为74.@ >4%。12个月生存率为55.9%。常见的不良反应是反应性毛细血管增生、丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高、甲状腺功能减退和疲劳。多项临床研究表明，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联用后反应性毛细血管增生的发生率显着降低。

（4）替雷利珠单抗。

替雷利珠单抗被批准用于治疗接受过至少一种全身性抗肿瘤治疗的 HCC 患者（证据级别 3，推荐 B）。一项全球多中心 II 期研究旨在评估替雷利珠单抗治疗既往至少接受过一次全身治疗的不可切除肝癌的疗效和安全性（208）结果显示，中位进展-空闲时间2.7个月，中位生存时间13.2个月。接受过一线治疗的患者和接受过二线及以上治疗的患者中位生存时间分别为13.8个月和12.4个月。总体人群的ORR为13.3%，其中首次接受治疗的患者为13.8% – 线系统治疗，接受过二线及以上治疗的患者ORR为12.6%。安全性好，主要不良反应为天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力和甲状腺功能减退等。目前是一项国际多中心III期研究，在一线治疗无法切除的患者中使用单克隆抗体vs索拉非尼肝癌（301），以及替雷利珠单抗联合乐伐替尼一线治疗不可切除肝癌患者的中国多中心研究）II期研究（BGB-A317-211）是进行。

（5）其他二线抗肿瘤治疗方案。

美国 FDA 有条件地批准派姆单抗（证据级别 3，推荐 B）和纳武单抗联合易普利姆玛（证据级别 3，推荐 B）用于既往索拉非尼治疗后的进展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者，卡博替尼用于患者一线全身抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者（证据级别 1，推荐 B），雷莫芦单抗用于血液 AFP 水平≥ 400 μg/ HCC 患者的二线治疗（证据级别 1，推荐乙）。目前，免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗相结合的肝癌二线治疗也在不断探索中。