​​概述

​免疫检查点抑制剂

​​免疫系统在保护我们免受疾病侵袭、清除人体自身不健康细胞和病态细胞方面起着重要作用。免疫系统的 T 细胞能够协调包括固有和适应性应答在内的协调免疫应答，从而选择性地识别和杀死病原体或不健康细胞（包括癌细胞）。

有了多个检查点，可确保免疫系统细胞在免疫应答（称为自体免疫反应）过程中不会错误地破坏健康细胞。癌细胞可以利用这些免疫检查点来逃避免疫检测和清除。

利用单克隆抗体阻断包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 在内的免疫检查点蛋白后，免疫系统可以让癌症失去抵抗免疫应答的能力，并刺激人体自身的机制有效抗癌。

什么是 PD-1/PD-L1通路？

​PD-1（程序性细胞死亡-1）受体在活化的 T 细胞表面表达。它的配体，即 PD-L1 和 PD-L2，会在树突状细胞或巨噬细胞的表面表达。PD-1 和 PD-L1/PD-L2 属于免疫检查点蛋白家族，这些蛋白充当共抑制因子，可以抑制或限制 T 细胞应答的发展。PD-1/PD-L1 相互作用可确保仅在适当的时间激活免疫系统，以便将慢性自体免疫炎症的可能性降至最低。

​正常情况下，免疫系统会执行一系列可以导致抗癌免疫应答和癌细胞死亡的步骤，称为肿瘤免疫循环1：

1. 肿瘤细胞产生突变抗原，突变抗原被树突状细胞捕获2. 树突状细胞通过肿瘤抗原激活 T 细胞，并刺激细胞毒性 T 细胞的活化3. 然后，活化的 T 细胞接近肿瘤并浸润肿瘤环境4. 活化的 T 细胞识别并结合癌细胞5. 结合后的效应 T 细胞释放细胞毒素，诱导靶癌细胞凋亡

PD-1/PD-L1 通路是一种适应性免疫抵抗机制，该机制由肿瘤细胞启动，旨在应答内源性免疫抗肿瘤活性。PD-L1 在肿瘤细胞或肿瘤微环境中的非转化细胞上过表达2。在肿瘤细胞上表达的 PD-L1 与活化的 T 细胞上的 PD-1 受体结合，从而抑制细胞毒性 T 细胞。这些失活的 T 细胞在肿瘤微环境中仍然受到抑制。

使用 PD-1/PD-L1 和免疫疗法

常用疗法为抗 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体疗法，包括：

此外，还有其他几种免疫疗法已在使用或仍在开发中。

​​​联合免疫疗法

虽然利用单克隆抗体阻断免疫检查点在癌症治疗中效果显著，但并非所有患者对单一疗法都有反应。因此，为了增强并扩大免疫检查点抑制的抗肿瘤活性，可以联合使用具有协同作用机制的药物。举个这方面的例子，PD-1/PD-L1 抑制作用阻断与补充检查点抑制剂 CTLA-4 的联合使用在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中取得成功3。

过继性 T 细胞疗法

采用过继性 T 细胞疗法时，首先要从患者体内分离出肿瘤特异性 T 细胞，并在体外扩增这些 T 细胞。然后将肿瘤特异性 T 细胞注入患者体内，使患者的免疫系统能够清除剩余的肿瘤细胞。

T 细胞可以从患者的肿瘤（肿瘤浸润淋巴细胞，TIL）或外周血（外周血淋巴细胞，PBL）中获取。肿瘤特异性必须通过抗原特异性扩增或基因工程在 PBL 中进行诱导4。培养扩增后，可将肿瘤特异性 T 细胞重新注入癌症患者体内。

过继细胞疗法的另一种类型是 CAR T 细胞疗法，这种疗法通过基因工程对 T 细胞进行修饰，使其能够表达识别癌症特异性抗原的嵌合抗原受体（CARs）。这就意味着研究人员可以启动细胞，识别和杀死原本可以逃脱免疫检测的肿瘤细胞5。

CAR-T 细胞和带有肿瘤特异性 TCR 改造 的T 细胞在一些实体瘤和血液恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性1。

​​​

参考文献

​1. Chen D and Mellman I, Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle, Immunity 39, 2013.

2. Pardoll D, The Blockade Of Immune Checkpoints In Cancer Immunotherapy Nature Reviews Cancer, 12, 2012.

3. Ott, P. et al. (2017). Combination immunotherapy: a road map. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16

4. Perica, K. et al. (2015).Adoptive T Cell Immunotherapy for Cancer. Rambam Maimonides Medical Journal (2015) 6(1)

5. Grupp, S., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D., Rheingold, S., Teachey, D., Chew, A., Hauck, B., Wright, J., Milone, M., Levine, B. and June, C. (2013). Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia. New England Journal of Medicine, 368(16), pp.1509-1518.

Alexa Fluor® 是 Life Technologies 的注册商标。Alexa Fluor® 染料偶联抗体包含由 Life Technologies 授权给 Abcam 的技术。