KRAS是一个致癌突变靶点，常见于大约15%的癌症患者和33%的肺腺癌患者。其中，G12C突变约占全部非小细胞肺癌KRAS突变的40%。

虽然发现了KRAS突变，但是要抑制KRAS很难。2021年，首个KRAS抑制剂获批用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，这款药物的毒性很低，临床应答率很高，但不幸的是，在治疗的几个月内经常出现耐药性。因此，需要探索联合治疗来提高患者的存活率。

近期，来自弗朗西斯·克里克研究所的研究团队发表论文指出：KRAS抑制剂与抗PD-1免疫治疗的结合有望为肺癌的治疗带来突破性进展。因为，KRAS突变肺癌通常与吸烟史相关，具有高肿瘤突变负担，是响应免疫治疗的积极预测因素之一。此外，KRAS突变在协调免疫抑制环境中发挥了作用，抑制KRAS可以暂时缓解这种免疫抑制，并为T细胞激活提供机会，提高机体对免疫治疗的响应。

（论文首页截图）

研究人员使用肺癌模型深入研究了KRAS G12C抑制剂对肿瘤微环境和抗肿瘤免疫的影响，发现KRAS抑制剂能增强抗原呈递细胞摄取肿瘤抗原的能力，提高T细胞对肿瘤的杀伤能力，增强干扰素的响应性，从而重塑肿瘤微环境。

研究人员继续探索了KRAS信号通路与肺癌的关系。当致癌性KRAS信号通路激活以后，促进了肺泡细胞中抑制性细胞因子和趋化因子的分泌，进而影响不同免疫细胞的招募和极化，塑造了抑制性肿瘤微环境，有利于肿瘤的发展。

（KRAS调节细胞系中的免疫基因表达）

另外，致癌性KRAS信号通过调节癌基因MYC来抑制干扰素基因的表达，而干扰素反应对于抗肿瘤免疫和对免疫疗法的临床反应至关重要。在研究人员分析的所有模型中，KRAS G12C 抑制剂治疗释放了对干扰素信号通路基因的抑制，增强了肿瘤细胞对 I 型和 II 型干扰素的敏感性，并激活体内干扰素通路，增加抗原呈递，增强T细胞的识别能力，使肿瘤细胞更容易受到免疫细胞的攻击。此外，由于死亡细胞相关抗原的释放，KRAS G12C抑制剂诱导的细胞死亡也可能引发适应性T细胞反应。

（KRAS G12C抑制剂增强肿瘤细胞内在的IFN反应）

然而，研究人员发现，KRAS G12C抑制剂与抗PD-1免疫治疗联合仅在免疫原性肿瘤模型中具有协同作用，小鼠试验显示，接受联合治疗的荷瘤小鼠80天的存活率为66%，大大高于对比组小鼠。但在缺乏新抗原的“冷”肿瘤模型和“排除T细胞”模型中没有协同作用。因此，由于耐药而对免疫治疗无效的肿瘤，很难仅通过联合使用KRASG 12C抑制剂来重新增敏。

（免疫原性肺癌模型中，KRAS G12C抑制剂可促进抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长）

虽然KRASG12C 抑制剂最近才被批准用于临床，但针对KRAS下游MAPK通路的MEK抑制剂已经使用了一段时间，这种抑制剂能导致类似的肿瘤细胞内在免疫调节变化，并且在某些情况下改善抗肿瘤免疫。但是，MEK抑制剂对免疫细胞有不利影响，而且增加了毒性反应。

相比之下，KRAS G12C抑制剂通过上述多种机制提供了改善抗肿瘤免疫的独特能力，同时不影响非肿瘤细胞中的MAPK信号传导，包括那些参与抗肿瘤免疫反应的细胞。因此，与其它不专门针对致癌突变蛋白的靶向疗法不同，KRAS G12C抑制剂有可能实现长期生存。

目前，许多不同的临床试验正在测试KRAS G12C 抑制剂和抗PD-1抑制剂的组合，例如KRYSTAL-1、KRYSTAL-7、CodeBreak 100 和 CodeBreak 101，我们热切期待研究结果的公布。

参考文献：

Mugarza E, van Maldegem F, Boumelha J, et al. Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers[J]. Science advances, 2022, 8(29): eabm8780.