困境——TKI单药用于难治性EGFR突变患者遇到瓶颈

张海波教授：EGFR突变患者的治疗是晚期非小细胞肺癌精准治疗的里程碑，靶向治疗为晚期肺癌患者带来长时间的生存获益。亚洲、女性、不吸烟患者人群中，EGFR突变的比例较高，临床中非常值得关注。

EGFR-TKI药物经过第一代的吉非替尼、厄洛替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，到第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，目前第四代TKI也在研究之中，汇集很多大型临床研究。通过这些研究发现TKI对比化疗具有巨大优势。但EGFR突变类型及临床因素的不同，导致的TKI疗效方面的差异，对于精准治疗决策的制定非常重要。例如19外显子缺失（19 del）患者应用TKI疗效优于21外显子L858R突变（21 L858R）患者、是男性吸烟患者还是女性不吸烟患者、是否有脑转移作为不良预后因素等情况都应纳入临床决策的考量。

临床中治疗EGFR患者有以下几方面值得关注。首先，脑转移患者的生存期显著缩短、治疗相对棘手，约40% EGFR突变患者存在脑转移，比例显著高于野生型患者。一代TKI治疗脑转移患者后的生存获益较为有限；尽管二代阿法替尼可提高脑转移患者的无进展生存（PFS）率，但中位总生存期（OS）并无显著延长；很遗憾在达可替尼的研究中并未纳入脑转移患者。因此，临床中脑转移患者的治疗策略仍需进一步优化。

其次，不同突变类型可导致不同疗效及预后。19 del及21 L858R之间存在差异。既往大样本meta分析纳入26项研究，分析近5000例EGFR突变阳性患者，发现无论应用一代或二代TKI，19 del患者的PFS及OS均优于21 L858R患者。即使在FLAURA研究中，应用奥希替尼后19 del患者的PFS亦优于21 L858R患者。EGFR不同突变类型患者的治疗需要更加精准化。

第三，吸烟对于患者的影响。吸烟是肺癌重要的致病因素，也是危险因素之一。尽管IPASS研究中确定不吸烟女性患者的突变率更高，临床中常见吸烟患者仍合并EGFR突变，但其突变背景会更加复杂，肿瘤突变负荷较高，可影响TKI单药的疗效。

基于以上临床或分子特征，对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的TKI治疗需要更加个体化、精准化。对于上述几类患者，单药TKI的疗效有限，需要对联合治疗进行更深探索。

协同——A+T两大通路有效延缓耐药发生

张海波教授：肺癌的发生除EGFR通路之外，另一个重要通路是VEGF通路。肿瘤生长大于1cm后，需要血管供应，更多依赖于肿瘤新生血管，与机体正常血管有极大的不同。最初基于Folkman教授对于抗血管生成药物的研发，从大分子单克隆抗体到小分子抗VEGF的TKI，新药层出不穷。研发过程中发现EGFR突变与VEGF通路高度相关。基础研究证实非小细胞肺癌移植瘤模型中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗较贝伐珠单抗具有明显持续抗肿瘤作用，延缓肿瘤耐药。两个通路之间存在交互作用，可使TKI疗效得到进一步强化。

图1. EGFR-TKI联合抗血管生成治疗作用机制。EGFR突变肿瘤高度依赖VEGF，EGFR的激活上调VEGF、VEGFR1的表达，促进VEGFR的激活，从而促使血管生成

贝伐珠单抗联合治疗在上述难治性患者中具有一定优势。已有基础研究证实，早期血管生成是脑转移灶形成的关键。贝伐珠单抗可抑制血管内皮细胞的增殖，从而抑制脑转移灶的生长。另外，VEGF还可增加血管内皮通透性，加重脑水肿。VEGF与脑转移灶的占位效应相关。贝伐珠单抗作为一个抗VEGF的抗体，与VEGF的结合可使脑转移灶血管正常化，降低血管内皮通透性，从而缓解脑水肿的临床症状。临床实践中亦证实，贝伐珠单抗联合治疗可减轻放疗后的脑水肿。

关于复合突变，EGFR复合突变的发生率存在高度异质性，其在EGFR突变NSCLC中的发生率约为4%-26%。其中最常见复合突变为TP53突变。21 L858R合并TP53的比例显著高于19 del患者。在吸烟患者中，TP53突变频率更高。一项纳入500例难治性或进展性肿瘤患者的研究发现，TP53与抗血管生成治疗相关。这些证据同样支持对于合并TP53或吸烟的21 L858R患者，采用TKI联合贝伐珠单抗更具治疗优势。

迭代——贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 改善难治性患者生存时间

张海波教授：世界范围内关于EGFR-TKI联合贝伐珠单抗（A+T模式）的研究非常多。例如日本的J025567研究以及我国吴一龙教授牵头的ARTEMIS Ⅲ期研究，都评估A+T联合对比TKI单药的在EGFR突变晚期非小细胞肺癌人群总的疗效。可发现联合治疗组意向治疗（ITT）人群的PFS达到17.9个月，显著优于厄洛替尼单药治疗。

图2. JO25567研究：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可延长改善患者 PFS

图3. ARTEMIS-CTONG 1509 研究：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可显著改善患者 PFS

脑转移方面，亚组分析可以看到，脑转移患者应用A+T的优势非常明显，分别降低52%进展风险及38%死亡风险。对于21 L858R患者，在不同突变类型的亚组分析中，21 L858R应用A+T的PFS可达19.5个月，而TKI单药仅为9.7个月，提示这类患者更能从A+T治疗模式中获益。

图4. ARTEMIS-CTONG 1509 研究：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可改善脑转移患者、21 L858R患者的PFS

欧洲一项研究分析不同吸烟状态患者，发现吸烟患者接受A+T治疗的PFS及OS均优于非吸烟患者。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。日本开展的WJOG 9717L研究显示相同结果，吸烟患者接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的PFS有所改善。世界范围内基于原研药物贝伐珠单抗的多项研究，均证实A+T治疗策略可进一步延长EGFR突变患者的PFS，尤其是脑转移、21 L858R突变或吸烟患者。

图5. BEVERLY研究：吸烟与不吸烟患者的PFS和OS分析

图6. WJOG9717L研究吸烟与不吸烟患者的PFS

临床中我会考量到患者的基础疾病及药物的不良反应，例如对于肺间质纤维化的患者，应用TKI时倾向于联合抗血管生成药物，可减少间质性肺炎的发生。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）返回搜狐，查看更多