ADC联合PD-1，持续走强的动力

4月3日，FDA加速批准Keytruda联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是首款一线治疗mUC的PD-1和ADC联合疗法。

图：FDA批准Keytruda和Padcev的组合疗法 数据来源：Merck

目前，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物在临床已经广泛使用，且适应症呈现不断扩大的趋势。然而，免疫检查点抑制剂单药缓解率的不足是这类药物的瓶颈，数据显示，免疫检查点抑制剂的平均缓解率仅25%。此外，PD-1/PD-L1单抗竞争愈发激烈，目前国内获批上市的PD-1/PD-L1抗体已超过10款。因此，差异化的组合疗法有望成为PD-1药物的破局之路，助力企业实现弯道超车。

ADC作为下一代的重磅药物，目前发展如火如荼，首款国产ADC药物已于2021年获批上市。ADC与PD-1的碰撞有望擦出新的火花，进一步提升药物的市场空间，MSD的K药已经率先示范，夺得花魁，联合Padcev切入一线尿路上皮癌市场，预计这一组合疗法将得到更多企业的重视。

01、PD-1联合ADC的作用机制

根据对免疫检查点抑制剂应答效率的不同，基于T细胞的浸润情况，有研究将肿瘤免疫微环境分为3种不同的表型，分别是免疫沙漠（immune-desert）型、免疫排斥（immune-excluded）型和免疫炎症（immune-inflamed）型，前两种也称为“冷肿瘤”，最后一种被称为“热肿瘤“。简而言之，冷肿瘤即是免疫细胞很少、难以渗透的肿瘤，热肿瘤是指被许多抗肿瘤的T淋巴细胞等免疫细胞浸润的肿瘤。

冷热肿瘤的核心差异在于以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法是否有效。这是由PD-1抑制剂的作用机制决定的，研究人员发现，肿瘤细胞会高表达PD-L1蛋白，并诱导T细胞等免疫细胞高表达PD-1。当PD-1和PD-L1结合时，则会抑制T淋巴细胞的功能，从而使肿瘤细胞实现免疫逃逸。

以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，重新激活免疫机制识别并杀死肿瘤细胞。尽管这一疗法的前景广阔，然而，由于冷肿瘤附近免疫细胞较少，因此，免疫检查点抑制剂对这类肿瘤效果较差，最终导致缓解率不足。

因此，将冷肿瘤变为热肿瘤就成为了突破此类难治性肿瘤的关键。在先前的研究中，研究人员已发现由抗体+连接子+激动剂三部分组成免疫刺激抗体偶联物（ISAC）具有将冷肿瘤变为热肿瘤的潜力，尽管ISAC先前的疗效数据有限，但不失为一种潜力疗法。

除了ISAC外，一批企业纷纷布局PD-1抑制剂联合ADC药物，以期提升免疫治疗效果。从机制的角度，PD-1抑制剂联合ADC一方面可通过免疫检查点抑制剂解除T细胞的抑制状态，另一方面通过携带细胞毒性载荷的ADC药物实现肿瘤细胞的杀伤。而此次K药联合Padcev一线尿路上皮癌的成功，无疑是对这一组合疗法的肯定，从研发的趋势看，PD-1联合ADC有望逐步取代现有标准疗法，放眼全球，默沙东、BMS等MNC已率先入局，聚焦国内，荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等亦在快速追赶。

02、PD-1联合ADC潜力药物

（1）默沙东可谓PD-1市场的佼佼者，2022年帕博利珠单抗销售额达209.4亿美元，同比增长22%。尽管略低于修美乐212亿美元的销售额，但考虑到修美乐2022年仅2.6%的增速，2023年K药荣登药王榜首似乎已是板上钉钉的事情。如何巩固K药“潜在新药王”的地位？联合ADC或许是默沙东的重要举措。而在2023年摩根大通医疗健康年会上，默沙东研发总裁Dean Li博士更是道出了默沙东的免疫肿瘤金字塔策略：一方面围绕帕博利珠单抗（K药）构建广泛的“高城墙”，夯实肿瘤产品“金字塔”底；另一方面通过广泛合作发掘潜力药物，拓宽联用疗法，形成多元化的“金字塔”顶。

此次联合Padcev获批一线尿路上皮癌可谓旗开得胜，但默沙东的宏图布局远不止此。在2022年，默沙东三次携手科伦，以潜在118亿美元的天价相继获得科伦旗下Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC以及七个临床前ADC项目，彰显了默沙东对ADC药物的高度青睐。而早在2020年，默沙东便以27.5亿美元收购VelosBio，瞄准VelosBio旗下ROR1 ADC这一潜力药物，这款ROR1 ADC药物目前也已经推进至临床Ⅲ期。

此外，默沙东在PD-1联合ADC的探索上可谓不遗余力。早在2021年，便与吉利德达成合作协议，共同推进K药和Trodelvy（Trop2 ADC）一线治疗三阴乳腺癌。在2022年12月，K药联手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC——DS-1062，冲击PD-L1低表达非小细胞肺癌。

（2）纳武利尤单抗（O药）是与K药齐名的PD-1抑制剂。尽管O药全球销售额已经被K药拉开了数个身位，但2022年实际上也斩获82.5亿美元的好成绩。此外，在与ADC药物联用上，BMS的动作丝毫不逊色于默克。

O药携手DS-8201.在尿路上皮癌表现亮眼。DS8201-A-U105是一项探索DS8201联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4入组既往化疗失败后经过免疫组化确认为HER2（3+/2+）表达的晚期尿路上皮癌患者，队列3的ORR为36.7%（95% CI, 19.9-56.1），疾病控制率为76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。

除尿路上皮癌外，DS-8201联合O药冲击晚期乳腺癌的末线治疗。在DS8201-A-U105的队列1和队列2中，纳入HER2阳性乳腺癌以及HER2低表达乳腺癌受试者，其中HER2阳性组既往中位治疗线数为5，HER2低表达组既往中位治疗线数为4，两组的ORR分别为65.6%和50%，mPFS为11.6m和7m，mOS为未达到和19.5m。

（3）荣昌生物是国内ADC药物的佼佼者，维迪西妥单抗（HER2 ADC）于2021年获批上市，相继斩获HER2阳性胃癌和HER2阳性尿路上皮癌两项适应症。针对PD-1与ADC的联合疗法，荣昌生物正就维迪西妥单抗联合君实生物的特瑞普利单抗开展多项适应症的探索。在2022ASCO上，荣昌生物披露维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期数据，研究共纳入39名受试者，联合疗法客观缓解率达71.8%，mPFS达9.2m，数据相当亮眼，甚至有超越此次K药联合Padcev的潜力。

（4）科伦药业是ADC领域一颗冉冉升起的新星，尽管尚无ADC产品获批上市，但超百亿美元产品的成功出海，早已打响了招牌。SKB264一款TROP2 ADC药物，联合KL-A167（PD-L1单抗）一线治疗mTNBC正处于Ⅱ期临床阶段，KL-A167同样为科伦博泰旗下拥有自主知识产权的PD-L1单抗。

（5）恒瑞医药作为国内创新药龙头企业，对于ADC+PD-1已然跃跃欲试。不过，恒瑞率先探索的却是“ADC+双抗“的组合，2022年10月21日，恒瑞医药旗下SHR-A1811联合SHR-1701治疗HER2阳性晚期胃癌的研究获批临床，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC药物，SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白。

SUMMARY

小结

随着K药联合Padcev一线治疗mUC的上市，PD-1与ADC的组合疗法正式登场。创新药的车轮滚过，扬起漫天尘土，谁将是下一个药王？目前仍难下决断。但是，通过组合疗法不断拓宽药物的适应症，或许是肿瘤创新药销售额攀升的关键，这也让我们更有理由相信，K药的天花板或许远不止200亿美元。250亿美元？300亿美元？都极有可能成为K药下一个冲击的目标。放眼国内，荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、君实生物等已率先切入这一组合疗法市场，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。

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