来源：雪球App，作者： 青侨阳光，（https://xueqiu.com/3770558188/121308465）

新药研发是典型的科技驱动性业务，每年都会有新药涌现。其中，PD1单抗是过去几年当之无愧的最耀眼明星；不仅引发了行业的全球关注，也时刻牵动着资本市场的敏感神经。本文从“纵轴”视角简单梳理PD1单抗：PD1单抗如何发挥抗癌作用？这个技术和市场是如何发展而来？进一步探讨，未来有哪些可能的挑战？

单抗药物发展大体经历了3个阶段：最初是鼠源单抗，然后是嵌合单抗，再后来是人源化和全人源单抗。但底层都还是“筛选思路”。筛选思路走到头，是否会经历“设计思路”？ 从“大规模筛选”到工程化“主动设计”的胰岛素迭代是否可以算作单抗继续往前发展预演。

果实低垂的时候，大规模“screen”是王道，拼资源：庞大的研发团队、研发预算、临床资源需跟上；但当低垂的果实逐渐摘完的时候，比资源跟稀缺的可能是对科学机理的真正深刻理解，从“screen”到“design”的演变将可能是必经之路…

免疫疗法不是新鲜事。从古埃及、古印度到古希腊，都有放血疗法及其它损伤应激疗法的记载，近100多年前有美国外科医生的“科利毒素”尝试。中国也不例外，从放血、针灸，到拔罐、刮痧，在民间“顽强”存续千年；这些“古老疗法”的根本，都是创造局部损伤来激活免疫应激，继而来改善身体状况。以现代医学概念的角度，古老的疗法多数经不起多少科学上的论证更不要提临床数据的跟踪对比，但本质上，这些古老的经验探寻出来的疗法，都可以算作“免疫疗法”的一个细小分支 -- 损伤应激。

但在现代医学概念下的免疫疗法，尤其是“肿瘤免疫疗法”，是在生物技术兴起后才诞生的新事物。

人有一套强大的免疫系统，来应对和清除外源病菌和内源异常。但免疫系统在进化中不得不面对的一个问题是：免疫系统只有一套，但外源病菌和内生异常细胞的种类却难以穷尽；这就意味着我们的免疫系统，在不同的目标间获得平衡；免疫系统并非越强越好，太强了可能会出严重的自身免疫病。免疫系统的应对，是进化出了一套精密而复杂的调节机制，而这恰恰为肿瘤实现免疫逃逸留下了大量窗口。

免疫系统里，真正起抗肿瘤核心作用的是免疫T细胞，而T细胞可以通过激活表面的PD1、CTLA4、LAG3、TIM3等蛋白分子，来下调T细胞的活性。因此，肿瘤细胞是可以通过高表达PDL1分子（PD1的配体），通过识别和激活PD1蛋白来下调T细胞活性；这样会导致的结果，就是T细胞即使抓到了肿瘤细胞，也施展不了拳脚。但如果，我们用PD1单抗先把T细胞上的PD1分子提前结合封闭，相当于这个开关按死，肿瘤细胞因为无法下调T细胞活性，就有了更大的概率被T细胞识别和杀灭。

这就是PD1单抗的抗癌效果机理。

不过这里又会延伸一个新的问题：既然T细胞下调有这么多个通路，那是否意味着封闭按死单一通路的有效率是有限的？比如PD1单抗封闭按死了PD1下调通道，那是否可以用CTLA4或其它通道来下调T细胞活性？

答案大概率是肯定的， PD1单抗抗肿瘤的典型有效率只有20%左右，有效率是硬伤。而且封闭不同的T细胞下调通路的免疫疗法药物的联用，临床上也证实了效果的叠加效应，比如BMS公司一线治疗黑色素瘤的CheckMate067项目：PD1单抗（纳武利尤单抗）+CTLA4单抗，联用的客观有效率高达57%，明显好于单用PD1单抗的44%和单用CTLA4单抗的19%；前者的中位无进展生存期PFS达到11.5月，也是远好于后两者的6.9月和2.9月。

那为何这么低的有效率，PD1单抗为何还如此受关注？这里的关键，是缓解持续时间DOR。以默沙东的PD1单抗“帕博利珠单抗”为例，在二线治疗黑色素瘤的KEYNOTE-002临床中，化疗组的中位PFS是2.8月、帕博利珠单抗是2.9月，并未显示出更好效果，大多数患者很快就发生了进展；但对有效患者的缓解持续时间DOR而言，差异巨大：化疗组中位DOR为6.8月、第12月时的持续缓解率0%，而帕博利珠单抗组中位DOR为22.8月、第12月时的持续缓解率73%，是非常大的差异。从这点来说，PD1单抗整体有效率可能比较有限，但对少量的“超级幸运者”而言，可能会有长期的卓越的持续表现。

PD1单抗显著的持续缓解优势，意味着对于那些现有疗法有效率很低、无进展生存期和总生存期都还很差的瘤种，PD1单抗即使有效率很低也很可能会有非常显著的临床价值：比如伴随免疫疗法的普及，美国的晚期黑色素瘤的5年生存率从约15%提高到约35%，晚期非小细胞肺癌5年生存率从约5%提高到约15%。

PD1单抗还有广谱抗癌的优势，因为它的核心机理是关闭T细胞的一个下调机制，而T细胞活性调节与绝大多数肿瘤息息相关；因此逻辑上说，PD1有天然广谱效应，应该对绝大部分肿瘤都有一定效果。过去4年多的时间里，FDA批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的适应症就涉及了：“黑色素瘤”、“非小细胞肺癌”、“头颈部鳞状细胞癌”、“经典霍奇金淋巴瘤”、“尿路上皮癌”、“胃癌/胃食管结合部腺癌”、“纵膈大B细胞淋巴瘤”、“干细胞癌”、“Merkel细胞癌”、“肾细胞癌”、“结直肠癌”等。而且随着研究的深入，越来越多数据显示了，包括PDL1表达水平、微卫星不稳定MSI-H或错配修复缺陷dMMR水平、肿瘤突变负荷TMB等显现出了很好的生物标志物效果——更好更精准的生物标志物的引入，意味着可以借助精准的客户筛选来实现应用场景的拓展。

而且，除了与同是免疫疗法的CTLA4可以联用增强效果外，PD1单抗因为所起的免疫疗法是全新的抗癌机制，原则上比较容易通过与不同机制的抗癌药联用来实现更好的效果：以PD1单抗和化疗的联用为例，在治疗非小细胞肺癌的KEYNOTE-021试验中，帕博利珠单抗与化疗联用的客观有效率高达55%，显著好于单独化疗的29%，也好于帕博利珠单抗单药治疗的效果，联用的中位无进展期PFS为13.0月，也显著好于单独化疗。与化疗联用的良好数据，使得帕博利珠单抗获批一线治疗不区分PDL1表达的非小细胞肺癌，带来更多市场需求。

虽然有效率不高但缓解持续时间长，再叠加“广谱特性”和“联用前景”，这为PD1单抗带来了巨大的潜在应用场景：按弗若斯特沙利文的估算，2015年中国430万肿瘤发病患者中，有近300万属于十大PD1/PDL1应答肿瘤。据其预测，2030年全球PD1/PDL1药物市场可以达到789亿美元，其中中国可以达到131亿美元。这个数据有点乐观，但考虑到巨大的市场基础和相对较高的定价，PD1单抗成为下一代全球药王仍然会是大概率事件。

作为全球PD1单抗的两个领军产品，BMS公司的纳武利尤单抗在2018年实现了67.35亿美元销售增长36%；默沙东的帕博利珠单抗，2018年71.71亿美元增长88%，凭借更占优的适应症临床数据，以更高增速反超。未来几年内预计仍会维持高速增长。

但巨大的市场前景也吸引着越来越多竞争者的加入，截至目前美国已有6款PD1/PDL1单抗获批（PDL1单抗和PD1单抗有较大相通可比性）：2014.9.4日，FDA批准默沙东的PD1单抗帕博利珠单抗(KEYTRUDA)上市；2014.12.22日，FDA批准BMS的PD1单抗纳武利尤单抗(OPDIVO)上市；2016.5.18日，FDA批准罗氏的PDL1单抗TECENTRIQ上市；2017.5.1日FDA批准阿斯利康的PDL1单抗IMFINZI上市；2017.5.9日，FDA批准辉瑞和默克集团PDL1单抗BAVENCIO上市；2018.9.28日，FDA批准赛诺菲和再生元联合开发的PD1单抗LIBTAYO。

另外，中国本土创新药企的PD1单抗研发也进展迅速：2018.12.17日，中国药监局正式批准君实生物PD1单抗“特瑞普利单抗”国内上市，2018.12.27日批准信达生物的PD1单抗“信迪利单抗”国内上市。恒瑞医药的PD1单抗“卡瑞利珠单抗”2018年4月报产获受理，参考君实和信达的获批节奏，预计已经进入获批的窗口期，不过卡瑞利珠单抗有“血管瘤”问题（毛细血管内皮细胞的异常增生），有一定可能获批过程会略显坎坷，但迟早获批应该是相对确定的；百济神州的PD1单抗“替雷利珠单抗”2018年9月报产获受理，若一切顺利可能会在半年内获批。

中国拥有庞大的成本不高的高素质研发人才、以及更为庞大的临床患者基础，同时国内药证改革后对创新的扶持，及国内创投意识和创投资本支持的不断提升，使得中国也正逐渐成为创新药的研发沃土，快速崛起的“中国创药新势力”的前景可能不易小觑：这不仅包括以恒瑞为代表的不断转型升级的传统药企，更包括以百济神州、信达生物、君实生物等为代表的新兴初创药企的崛起。

从已经公开的早中期临床数据看，4家国产PD1单抗的整体疗效应该至少可以与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相媲美，而且在部分适应症上表现出了明显更好的临床疗效——以PD1单抗单药治疗经典霍奇金淋巴瘤的临床效果为例：纳武利尤单抗在CheckMate-205研究中的客观缓解率是65%、其中完全缓解率是7%，中位缓解持续期是8.7个月；帕博利珠单抗在KEYNOTE-087研究中的客观缓解率是69%、其中完全缓解率是22%，中位缓解持续时间是11.1月；而百济神州的替雷利珠单抗在NCT3209973研究中的客观缓解率高达85.7%，其中完全缓解率61.40%，9个月时的缓解持续率高达84%，远高于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的临床表现！当然，不是严格头对头的临床试验数据不能简单对比，但毕竟数据差异十分显著，仍然有很大概率，百济神州的 “替雷利珠单抗”，至少在经典霍奇金适应症上，有可能是全球better或best的PD1单抗。

中国创新药企的发展阶段，跟1990s年代的日本有几分相像，在那个阶段日本诞生了一批有全球临床领先优势的“me-better”甚至全球“best-in-class”新药。不排除在PD1单抗领域，中国药企也会诞生“me-better”甚至“best-in-class”类新药，并借此走向全球市场。

4家国产PD1单抗厂商都已进入资本市场：恒瑞医药是A股老牌；百济神州在纳斯达克和港股两地上市，君实生物在新三板和港股两地上市，信达生物在港股上市。从这些标的的估值和市场表现看，市场对它们PD1单抗发展前景是充满期待的，预期和估值并不低；但如果放在一个更大的尺度看，“中国创药新势力”的大幕可能才刚刚开启，后续精彩仍然值得期待。

前文提到，PD1单抗有几个特点：新机制、广谱疗效、缓解持续久，但有效率低。这就意味着，“联用增效”不仅可行而且必要。过去几年产业界和科学界，除了前面提到的“与其它免疫疗法药物联用”、“与传统化疗药物联用” 之外，在PD1单抗的“联用增效”的探索路上还做了非常多的尝试，包括：多靶点抗血管生成靶向小分子药（乐伐替尼，阿帕替尼、CM082等）；趋化因子阻断剂（CXCR抑制剂BL-8040等）；白介素修饰物（NKTR-214等）；IDO抑制剂（EPACADOSTAT等）。另外，有研究证明放疗也可能显著提高PD1单抗疗效。

上面几种联用里，包括和乐伐替尼、CXCR抑制剂、NKTR-214等联用，都表现出了非常不错的早期数据，目前在推进进一步的临床验证。对于PD1单抗厂家来说，如果能够提前布局效果卓著的联用方法，不仅会增加产品的适用场景，还会提前锁定联用组合、从而增加竞争的比较优势。

因此，能否开发出独特而高效的增效联用组合，是已有PD1厂商的重要挑战和努力方向。这个过程会有较大不确定性风险。

另外，一个还未得到充分关注、但潜在影响巨大的挑战，是技术路线的迭代变化。我们前面提到的，在经典霍奇金适应症中数据非常亮眼的百济神州的替雷利珠单抗，本质上就是“工程化单抗”：替雷利珠单抗是目前唯一在恒定区进行改造的PD1单抗；通过在恒定区改造去除与Fcγ受体结合能力，从而消除巨噬细胞攻击T细胞带来的潜在负面影响。经典霍奇金淋巴瘤中存在很多II型巨噬细胞和大量T细胞，能观察到较为明显的差异化疗效。

还有“工程化单抗”的例子，是德国默克集团的针对PD-L1 /TGFβ双特异性抗体M7824： PDL1单抗的机理与PD1单抗的机理相似，通过封闭T细胞的PD1下调通路来提高T细胞肿瘤杀死威力；TGFβ过表达是肿瘤细胞的逃逸机制之一，阻断TGFβ可减少肿瘤的免疫逃逸。M7824在2018年ASCO年会上公布的治疗非小细胞肺癌的临床数据：在PDL1阳性（>1%）患者中的客观缓解率40%，中位无进展生存期为6.8月！这是非常不错的数据。在治疗PDL1阳性非小细胞肺癌的KEYNOTE010研究中，帕博利珠单抗组的有效率是18%，中位无进展生存期是3.9月。可以看到，M7824的有效率高得多，暗示了可能存在真实的疗效优势；默克集团为此也推动了M7824与帕博利珠单抗的头对头临床。

我们知道，之前的单抗药物发展大体经历了3个阶段：最初是鼠源单抗，然后是嵌合单抗，再后来是人源化和全人源单抗。但底层都还是“筛选思路”。而百济的“FC改造”和默克的“双特异性抗体”，都是基于对单抗的深刻理解的“设计思路”。

这个过程，在胰岛素上已经“预演”：从一代动物源胰岛素，二代重组人源胰岛素，到了三代本质就成了“设计改造的人源胰岛素”，三代胰岛素因为更好疗效已经持续在替代二代胰岛素。因为“主动介入设计”带来的巨大潜在好处，个人理解，单抗行业也终将会进入“工程化单抗”的世代；到那时候，原有模式下研发的PD1单抗，包括现在风光无限的“纳武利尤单抗、帕博利珠单抗”，都有可能会面临巨大的被替代压力。虽然替代还只是初步的潜力预期，但这里风险仍然值得重视。毕竟对于科技驱动型行业，最怕的就是技术迭代的替代风险。

果实低垂的时候，大规模“screen”是王道，拼资源：庞大的研发团队、研发预算、临床资源需跟上；但当低垂的果实逐渐摘完的时候，比资源跟稀缺的可能是对科学机理的真正深刻理解，从“screen”到“design”的演变将可能是必经之路… 

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