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钯催化的多米诺反应是一类简洁、高效的合成转化。其可以利用简单的起始原料一步实现复杂分子骨架的构建。Grigg（Scheme 1a）、Lautens（Scheme 1b）等课题组在此领域做出了众多突出的贡献。茚骨架广泛存在于药物活性分子中，其展现出较好的抗肿瘤、抗过敏、抗菌、抗炎活性，因此实现其高效合成具有重要意义（Figure 1）。Cheng课题组报道了利用氧杂双环作为乙炔类似物实现Catellani类型合成转化的工作（Scheme 1c），基于此，最近加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了利用钯催化的多米诺三组分反应，一步实现了茚和苯并富烯的合成。反应中氧杂双环作为乙炔类似物，芳基硼酸、B2pin2和苯丙炔酸可以分别作为终止试剂来实现转化。相关成果发表在ACS Catal.2022, 12, 3291−3301上。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以邻碘苯乙烯1、氧杂双环化合物2和苯硼酸3作为模板底物进行条件优化（Table 1）。经过一系列的条件筛选，得到的最优反应条件为：10 mol% Pd(dba)2、20 mol% PCy3·HBF4、2.2 equiv K3PO4、甲苯/水（40:1）作溶剂，底物在120 ℃条件下反应16 h，可以以85%的分离产率得到产物4a。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者又分别对邻碘苯乙烯和芳基硼酸的底物范围进行了探索。总体来说，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，一系列杂芳环取代的茚也可以利用此方法合成（Scheme 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者尝试利用其它终止试剂还终止反应，包括使用B2pin2的Miyaura硼化反应（Scheme 3）以及使用苯丙炔酸的Sonogashira类型反应（Scheme 4）均可以实现。值得注意的是，利用苯丙炔酸实现Sonogashira类型反应可以有效提高产率并避免生成与芳基碘化物直接偶联的产物。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步了解该反应的反应机理，作者进行了机理研究实验。温度实验（Scheme 5）和时间实验（Scheme 6）表明了中间体4b*的存在，并且其可以有效转化为产物茚。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者进行了初步的不对称催化研究。当使用手性配体L*时，可以以41%的产率和37% ee得到产物4a（Scheme 7a）。此外，作者证实在氧杂双环化合物中引入手性可以实现产物茚的对映体富集（Scheme 7b）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后作者将底物邻碘苯乙烯变换为邻碘苯乙炔，使用芳基硼酸作为终止试剂。作者发现在最优条件下，缩短反应时间至4小时，可以以84%的产率（E/Z = 11:1）得到苯并富烯产物7a。此外，此转化同样具有较好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 8），并且反应终止试剂换成苯丙炔酸时同样可以很好地实现Sonogashira类型反应（Scheme 9）。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

为了探索反应中的异构化反应细节，作者进行了温度实验（Scheme 10）。实验结果表明E式异构体为动力学异构体而Z式异构体为热力学异构体。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对此反应提出了可能的反应机理。反应经历氧化加成、两次插入、转金属交换、还原消除等过程分别实现了产物茚和苯并富烯的合成（Scheme 11）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了证实此转化的实用性，作者通过Buchwald−Hartwig偶联（Scheme 12a）以及氧化反应（Scheme 12b）实现了产物的衍生化（Scheme 12）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组通过高效的钯催化三组分反应分别实现了茚和苯并富烯的合成。芳基硼酸、B2pin2和苯丙炔酸可以分别作为终止试剂实现此转化。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。此方法学的发展可以为茚和苯并富烯的合成提供了新的思路和方法。

论文信息：

Synthesis of Indenes and Benzofulvenes via a Palladium-Catalyzed Three-Component Reaction

Xavier Abel-Snape,Gina Wycich, and Mark Lautens*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.1c06046

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