临床部分患者因手术损伤引起的炎症免疫反应，可发展为有害、失调的状态。众所周知，术后全身炎症反应失调是手术损伤的病理生理一部分，可增加患者并发症的发生风险，并延长住院时间。2022年10月底，Anaesthesia杂志刊发来自澳大利亚阿尔弗雷德医院麻醉科的一篇综述，概述了术后全身炎症反应失调的预测、发生及监测。该文还回顾了糖皮质激素的作用以及围手术期补充糖皮质激素可能产生的异质反应，强调了补充皮质类固醇的安全性及高剂量/重复剂量的糖皮质激素降低主要并发症和死亡风险的潜在益处及相关证据。

1.引言

全球每年进行的外科大手术超过3亿台次，但相关围手术期死亡人数超过8百万。尽管死亡率较高，但手术在控制疾病症状和延长生命方面的价值毋庸置疑。然而，我们不能忽略手术应激带来的潜在伤害。这种应激反应由神经体液和炎症免疫因子介导，很大程度上取决于手术损伤程度，但仍受年龄、并存疾病和麻醉等因素影响。炎症反应对抑制有害细胞碎片和病原体暴露，促进组织愈合至关重要。它通过先天性和适应性免疫的促炎和抑炎过程来达到基本平衡。若这种反应失衡，可导致过度炎症和免疫失调，也可增加术后并发症和器官功能障碍(称为继发性损伤)风险，增加机体功能失调和死亡的风险。  

创伤后过度炎症和全身炎症反应综合征(SIRS)的重要性众所周知。SIRS伴随的代偿性抑炎反应的双相模型现已发生改变，人们认识到促炎和抑炎(免疫抑制)的平衡过程是同时开始的，并重大创伤后全基因组免疫细胞基因表达分析中得到初步验证(图1)。Xiao等还提出，在出现并发症的患者中，免疫细胞基因表达的显著改变代表了一种以长期过度炎症和免疫抑制为特征的免疫失调状态。宿主反应失调在脓毒症和创伤的定义中不可或缺，突出了促炎和免疫抑制的病理生理状态，而非单独强调过度炎症或SIRS。  

手术的独特之处在于，它会产生由手术损伤引起的可预测的炎症刺激，引发可观测的免疫反应，增加术后病残率和死亡率。在过去30年里，有许多学者试图了解补充可使用的合成糖皮质激素(现在统称为皮质类固醇，如甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松)对有害术后炎症过程的潜在影响。尽管在手术和脓毒症方面进行了大量临床试验，但目前仍不清楚糖皮质激素对改善炎症是否有好处。  

图1创伤后炎症-免疫失调  

2.手术应激的炎症免疫反应

大手术后全身炎症反应起初是高度保守的固有免疫反应的结果。根据手术环境的不同，其变化很大，且与手术损伤程度成正比。通过固有免疫细胞内的模式识别受体(例如单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞)，可在分子水平上检测细胞损伤。模式识别受体是一个多样群体，包括Toll样受体(TLR)、核苷酸结合和寡聚域样受体、C型凝集素、嘌呤能受体和补体受体，这些受体识别受损和坏死细胞释放的分子，称为损伤相关分子模式(DAMPs)或警报。模式识别受体还识别来自暴露微生物(病原体)的高度保守的分子，称为病原体相关分子模式(PAMPs)。

相关分子模式是触发手术损伤后炎症免疫反应的关键分子配体。在损伤部位，诸如热休克蛋白、S100蛋白、高迁移率族蛋白B、核酸、DNA和三磷酸腺苷之类的DAMP与模式识别受体结合，向固有免疫细胞发出信号。模式识别受体激活诱导多个下游信号通路，导致NF-κB)、激活蛋白1和干扰素调节因子的激活。还可驱动促炎细胞因子和趋化因子(如IL-6、TNF-α、IL-1b、IL-8、IL-12、1型干扰素)、白三烯(如白三烯B4)和DAMPs(如HMGB1)的产生和释放，导致中性粒细胞和单核细胞的产生增加，并被招募到损伤部位。还可促进NK细胞活化，活性氧释放，吞噬作用增加和内皮通透性改变。树突状细胞和单核/巨噬细胞向T细胞呈递抗原，激活适应性免疫系统的不同T细胞亚群(例如，CD8细胞毒性T细胞(tcytol)和CD4 T辅助1型(Th1)细胞)，进一步增强细胞免疫和细胞毒性。  

炎症-免疫反应总是平衡的，因为免疫抑制与免疫激活同时开始。IL-6水平与损伤严重程度、术后C反应蛋白的合成与释放密切相关。然而，在与IL-1b和TNF-α结合后，还可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，增加皮质醇分泌并影响糖皮质激素介导的免疫调节。此外，IL-6与糖皮质激素和抑炎细胞因子(如IL-4)一同反应后，可促进幼稚T细胞转化为免疫抑制2型(Th2)表型，进而产生抑炎细胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)来抑制细胞免疫。IL-6还能诱导巨噬细胞释放前列腺素E2，这是一种强效免疫抑制剂，可负性调控单核细胞、巨噬细胞和T细胞的功能。总之，这些功能证明了IL-6的双重作用，既作为促炎因子驱动初始宿主反应，又可促进免疫调节和抑制。1型/2型T辅助细胞应答(Th1/Th2)的比值表示免疫平衡状态，而Th1介导的免疫抑制与感染并发症的风险增加有关。IL-10在调节Th1/Th2平衡中发挥重要作用，限制Th1介导的免疫激活和过度炎症水平。然而，IL-10可能通过促使单核细胞和细胞毒性T细胞失活来诱导广泛的免疫抑制。其还可诱导TNF-α分泌和单核细胞HLA-DR表达，损害抗原呈递。IL-10促进幼稚T细胞分化为调节性T细胞，进一步下调Th1反应。大手术可促使一种不成熟的髓系细胞类型的出现，即髓源性抑制细胞。儿茶酚胺、前列腺素E2和Th2细胞因子在髓源性抑制细胞中促进精氨酸酶1的活性，导致精氨酸消耗增加。而精氨酸是T细胞增殖和应答所必需的，由此所致的低水平进一步加剧创伤后免疫抑制。  

3. 术后全身炎症调节失调  

当术后全身炎症开始消退或持续，并进展到失调和失衡状态时，一个过渡点开始显现。对大多数患者而言这种反应是自限的。中性粒细胞(多形核细胞)和单核细胞来源的巨噬细胞是触发体内分解和清除过程的关键。

前列腺素E2在刺激中性粒细胞脂质介质生物合成中发挥关键作用，从强化学引诱剂和促炎白三烯(如白三烯B4)的合成转向脂质素(脂氧素A)的合成，表明急性炎症开始结束。脂氧素A的产生是初始停止信号之一，其他代谢物如消退素、保护素和marinesis(促脂质分解的介质)也在此过程中产生。总之，这些分解物质下调中性粒细胞的招募，将巨噬细胞重新编程为分解表型，并促进组织修复。巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞和碎片，这一过程称为胞葬作用。溶解的巨噬细胞与单核细胞和中性粒细胞可释放细胞因子清除剂，如白细胞介素-1受体拮抗剂，降低促炎细胞因子的活性。

但部分患者术后全身炎症并不能完全停止，它会维持在某一调节较少的病理生理状态。我们假设，患者和手术因素与术中事件相结合，以升级对炎症-免疫状态的病理生理反应，称之为“术后全身炎症失调”。这是手术损伤引起宿主反应失调的一部分，有可能发展为SIRS和感染性并发症。术后全身炎症失调是一种由DAMP驱动的免疫过度激活和抑制，而引起的免疫失衡状态。类似过程在严重创伤中被广泛描述，过度免疫反应、活性氧释放和凝血功能障碍可导致内皮屏障功能障碍，促进DAMP和PAMP的进一步产生及释放。这种反应并不是保护性的，而是加重组织损伤的恶性循环，DAMP和PAMP在该过程中进一步驱动失调的、有害的过度炎症，引发显著的免疫抑制。其净效应是一种不平衡的免疫反应，增加感染易感性(图2)。

图2对手术损伤的炎症免疫反应。

(1)宿主反应主要由分子水平上严重的损伤所驱动；(2)危险相关分子模式(DAMPs)由先天免疫系统的细胞感知，促进增殖反应并激活适应性免疫系统，进一步支持细胞免疫。(3)这种反应与IL-6共同驱动宿主初始反应，同时促进机体的免疫调节和免疫抑制相平衡；(4)炎症中性粒细胞脂质介质(LM)生物合成途径的转变，从强趋化剂和促炎白三烯转向脂素，促分解LMs(分解素和保护素)和分解蛋白(膜联蛋白1)。单核细胞来源的巨噬细胞重新编程为一个促消退巨噬细胞(RM)，促进中性粒细胞凋亡和组织修复；(5)患者和手术因素与术中事件相结合，使反应进一步恶化，导致免疫失衡和术后全身炎症失调(PSID)的病理生理状态；(6)这种反应可能成为一个加重组织损伤的恶性循环，伴有内皮病变、屏障功能障碍、DAMP的进一步产生和释放病原体相关分子模式(PAMPs)。失控的过度炎症同时引发严重的免疫抑制，最终增加器官功能障碍、感染和并发症发生的风险。

正确区分术后全身炎症反应失调与正常有益的炎症反应，对理解炎症对临床结果的影响至关重要。此外，这种理解可帮助我们正确衡量调节或防止向不良炎症过渡的干预措施的效果。在正常和病理生理免疫反应范围内识别术后全身炎症失调，对区分手术损伤和其他创伤引起的的不同免疫效应是有价值的。  

在不同的外科手术背景下，免疫反应很大程度上并不一致。例如，急诊与择期手术、心脏与非心脏手术、主要与次要、感染与“非感染”。此外，其还可能受患者因素影响，如内外科合并症、免疫和HPA轴功能，以及遗传和表观遗传等因素。根据经典的SIRS标准，大手术后的全身炎症反应仍是术后有害的过度炎症的重要指标，因其与伤口感染、肺部和心脏并发症密切相关，可使患者相应死亡率提高13倍。然而，术后全身炎症失调可能更好地反映了过度炎症和免疫抑制之间更为异质性的不平衡。一项对脓毒症和器官衰竭的ICU患者的回顾性分析发现，SIRS阴性患者高达12.5%。重要的是，手术患者在该队列中占非常大的比例(39%)，这表明免疫抑制才是术后脓毒症进展的基础，而过度免疫不是。此外，与术后SIRS相关的风险可能取决于手术环境。  

4. 术后全身炎症反应失调的预测和检测

术后血浆CRP的研究帮助我们更好了解过度或持续全身炎症反应与手术结局之间的关系，并已取得重大进展。CRP基线水平通常＜10mg/L，且不受年龄、性别、昼夜节律、饮食习惯和器官功能的影响。术后由于肝脏的合成，CRP含量可升高1000倍。有研究提示，CRP在术后4d持续＞100mg/L，表明术后感染风险增加。随后的荟萃分析在腹部和结直肠大手术中证实这一现象，即CRP在术后3-5天持续处于高水平状态(＞150mg/L)一定程度上反映过度炎症，并与术后并发症的发生风险及不良预后有关。最近一项前瞻性研究纳入了350例进行腹部大手术的患者，进一步探讨了术后CRP对监测炎症相关并发症的效用。与严重感染相关的术后第三天CRP中位水平为265(178-324)mg/L，当CRP为400mg/L时，出现上述并发症的概率约为75%。重要的是，患者安全出院的CRP水平为105mg/L时，其阴性预测值为97%，严重感染发生率＜10%。  

总之，上述数据表明了CRP水平的潜在价值，即能在发生严重并发症之前检测出可能患有不良术后全身炎症的患者。此外，它支持这种病理生理过程由手术引发的宿主反应失调的一部分的观点，在原理上与脓毒症和创伤等因感染失调诱发的炎症反应非常相似，其中的免疫失衡可导致不良预后的风险增加。  

围手术期(尤其是在临床试验的背景下)已被证明是一种能利用的强有力的新兴研究方法，是可用来探索新的生物标志物和途径的理想环境，可检测(和预测)不断变化发展的不良炎症。未来研究方向能加强我们对不同手术环境下术后全身炎症反应失调之间细微差别的理解。外周血单核细胞的流式细胞术分析表明，腹部大手术后出现SIRS的患者中，单核细胞TLR/NF-kB/IL-6通路显著上调。TLR4/5蛋白和TLR5基因表达的增加可预测SIRS。单细胞蛋白质组在矫形外科手术后特定的单核细胞亚群中划定了手术“免疫信号”，并与临床恢复密切相关。术后1h时STAT3、CREB和NF-κB活性是全髋关节置换术后功能恢复延迟和疼痛的有效标志物。此方法还可以特异性识别与患者恢复相关且处于术前免疫状态的单核细胞。测量基因(例如IL-10、TNF-α、RORγT)表达水平的变化，突出了特定的先天和适应性免疫细胞亚群在术后免疫抑制以及腹部、心脏大手术后并发症中的作用。全基因组分析(转录组学)发现，结直肠手术以及心脏手术后，炎症基因的表达显著改变。单核细胞DNA甲基化的表观遗传学分析(甲基组学分析)，可检测出与骨科大手术后免疫相关基因的高度甲基化状态。近期，我们对术后全身炎症反应失调进行了甲基化组学和转录组学综合性分析。分析基于腹部大手术术后第3天的CRP水平(术后全身炎症失调：CPR＞250mg/L，CPR低值＜75mg/L)，预测术后炎症表型极端的患者。最后发现，术后全身炎症反应失调的患者的DNA甲基化和基因表达发生重要变化。  

总之，目前尚有许多未知。但日渐明确的是，手术损伤对免疫反应的影响是深远的，且从多方面影响细胞功能和活动。在固有和适应性免疫领域中，表观基因组(如DNA甲基化)、转录组(基因表达)、细胞分化(信号细胞亚群和表面标记物)和功能(效应细胞亚群)等方面都发生了变化。  

5. 糖皮质激素的作用

炎症反应由损伤部位糖皮质激素(皮质醇)水平的升高调节。手术应激、疼痛和炎症(IL-6、TNF-α和IL-1)直接刺激HPA轴破坏皮质醇分泌的基本昼夜节律和超节律模式，导致皮质醇水平上升4倍，并持续升高7d。皮质醇通过皮质醇结合球蛋白转运至损伤炎症部位，并由活化的中性粒细胞酶促释放。小手术后，皮质醇水平会短暂上升，于数小时内恢复正常。大手术后，皮质醇水平持续升高，而促肾上腺皮质激素水平，即HPA轴调节肾上腺皮质醇分泌的关键，仅在最初上升，24h内又恢复至基线水平。HPA轴与持续升高的皮质醇水平的解耦是危重病发展的标志之一。

糖皮质激素的基因组和非基因组作用已被深入探究，其反应的复杂性愈发受到重视。糖皮质激素主要通过结合和激活糖皮质激素受体来发挥作用。糖皮质激素的抑炎作用是通过激活糖皮质激素受体结合核转录因子，如激活蛋白1和NF-κB，抑制促炎基因，诱导淋巴细胞凋亡。激活的糖皮质激素受体作为转录因子，直接与DNA作用(通过糖皮质激素反应元件)或竞争、隔离和阻断其他转录因子及辅助因子来调节基因表达，这一过程称为反式激活或反式抑制。因此，糖皮质激素的净效应依赖于细胞类型和靶基因的活性。此外，由于翻译起始(糖皮质激素受体亚型)和翻译后修饰的改变，糖皮质激素受体的结构变化为细胞反应增加了另一层多样性。表观遗传因素(如组蛋白修饰)介导的染色质可及性(获取DNA)的细胞类型特异性差异，也参与调控糖皮质激素受体的作用，进一步增加了其复杂性。

因此，在围手术期，糖皮质激素受体介导的皮质类固醇有巨大的变化潜力。其作用可能取决于全身炎症水平、炎症的驱动分子信号和HPA轴状态，而不是免疫抑制。糖皮质激素作用的五个“R”很好地概括了这一点：在急性炎症反应之前及期间的促炎或允许作用的主要阶段，糖皮质激素为固有免疫做“准备”(ready)，进一步“增强”(reinforce)免疫应答；其次是抑炎作用的第二阶段，“抑制”(repress)和“消退”(resolve)炎症，这也涉及适应性免疫；最终促进稳态的“恢复”(restoration)。这些双相作用呈剂量反应性，能够有效识别出作为免疫平衡关键调节因子的糖皮质激素和糖皮质激素受体。没有炎症时，稳态状态下的允许行为通过增强模式识别受体、细胞因子和补体受体的表达使细胞敏感，最大化提高对DAMPs/PAMPs的反应率。炎症应激状态下，它们起到抑制和调控炎症的作用。因此，当糖皮质激素相对缺乏时，免疫反应发展缓慢，消退时间也更长(图3)。Cain与Cidlowski提出了单一联合模型，为皮质类固醇补充的管理提供了框架。然而，合成药物几乎完全作用于糖皮质激素受体(例如地塞米松、甲泼尼龙)，因此在围手术期可能与免疫系统相互作用，改善对手术损伤的反应。

图3糖皮质激素介导免疫反应的统一模型。

Cain和Ciowoski提出的基于糖皮质激素双相作用的存在(红色)和不存在(蓝色)糖皮质激素时对手术免疫反应的假设时间曲线。在低水平时，糖皮质激素促进固有免疫的表达以及对手术损伤的快速初始反应。术后，应激反应和/或补充皮质类固醇抑制信号传导和炎症发展，进而促进内稳态平衡。当缺乏或相对缺乏糖皮质激素(肾上腺切除术或拮抗作用)时，初始反应放缓，反应持续时间延长。

6. 术后全身炎症失调和围手术期皮质类固醇

围手术期是一个相对“受控的模型”，进一步定义了预防性使用皮质类固醇在改变大手术炎症应激、术后全身炎症反应失调和预后方面的效用。 这与严重脓毒症和非手术创伤后的全身性炎症失调形成鲜明对比。 在此情况下，感染和损伤的暴露无法事先预测，可能同时累及多个区域(大脑、骨骼、内脏、软组织)，在皮质类固醇给药前通常表现为休克和既定器官损伤。 通常，我们会在围手术期早期给予小剂量皮质类固醇(以预防术后恶心和呕吐，例如地塞米松4-8mg)。 在大手术中，更高或重复剂量的类固醇预防过度的全身炎症反应的价值越来越受到关注。 通常，一种或多种剂量的地塞米松(0.2-1mg/kg)或甲泼尼龙(15-30mg/kg)用于此类适应证。 涉及到后一种适应证的围手术期皮质类固醇给药时，虽从机制的角度看是有意义的，但其适用人群及最佳给药方案仍不清楚。

第一个问题是，区分出更有可能出现显著炎症失调表型的患者，因其最有可能从中受益，而且根据安全性和有效性证据，这类患者补充皮质类固醇的危害风险较低。第二个问题是，意识到评估皮质类固醇影响的复杂性，因为它们在不同手术人群中的作用和效果可能有所不同。因此，需要设计临床试验来明确评估皮质类固醇对术后全身炎症反应失调、严重并发症发生和死亡高风险患者的影响。

6.1 目标患者

首先，要明确可能从围手术期皮质类固醇治疗中获益最多的患者，意识到手术和患者等多方面因素的相互作用会对全身炎症产生不利影响。手术因素反映了操作和组织损伤的可能性、外源性配体的暴露(例如细菌内毒素的易位)以及明显的组织缺血缺氧和随后的再灌注损伤(例如血管损害)的时期。不同的手术环境(图2)可能也发挥了重要作用。此外，术中因素如出血、输血、贫血和体温过低，也可提高此类风险。相比之下，患者因素的定义不太明确。高龄(＞72岁)与心脏手术后术后SIRS的降低独立相关，表明年轻患者可能更易发生术后全身炎症反应失调。这种效应可能与年龄相关的免疫功能受损有关，特别涉及到T细胞，称为免疫衰老。然而，与年龄相关的内分泌系统和HPA轴变化，改变了激素负反馈机制、皮质醇和糖皮质激素受体水平，也可能改变全身炎症反应，并影响补充的皮质类固醇的效用。糖尿病、肥胖和癌症等慢性合并症也可能影响术前免疫状态。在癌症手术中，中性粒细胞淋巴细胞比率和改良的格拉斯哥预后评分(CRP＞10mg/L、白蛋白＞35g/L)与总体和癌症特异性生存率密切相关。

临床患者的基础特征将改变炎症的遗传(静态)和表观遗传(动态)因素。例如，TLR4基因内的特异性遗传变异与术后促肾上腺皮质激素和细胞因子水平相关。此外，纳入超过8000例患者的全表观基因组关联研究的荟萃分析，可确定与慢性疾病相关的低炎症的遗传位点DNA甲基化的特定模式。术后全身炎症失调的表型复杂性和围手术期补充皮质类固醇作用的潜在异质性，需要整合多组学分析以检查基因组、代谢组、蛋白质组和细胞网络，以进一步定义其对临床结果显著影响的预测变异。

6.2 安全性

围手术期使用皮质类固醇预防术后恶心和呕吐(PONV)的有效性的证据充足，因此使用地塞米松4mg预防PONV已成为普遍做法。关于围手术期使用类固醇治疗这一适应证的安全性问题，主要与高血糖、糖尿病控制、感染风险和伤口愈合有关，目前已基本解决。一项对37项试验(4603例患者)进行的系统回顾和荟萃分析显示，应用地塞米松时术后前12h血糖仅轻度升高，对伤口愈合、感染没有影响。Corcoran等的试验(围手术期给予地塞米松和感染-PADDI)是一项随机试验，招募8725例接受非心脏手术的患者，提供了令人信服的安全性证据。这项研究的非劣效性设计专门针对手术部位感染风险的影响，纳入了大量随机化的糖尿病患者(13%)。地塞米松8mg在术后30d的主要结局中并不逊色(8.1% vs 9.1%)，而在次要结局中，感染(RR(95%CI)0.92(0.82-1.03))和出院时脓毒症(RR(95%CI)0.58(0.39-0.87))的风险均呈降低趋势。

两项关于在非心脏手术中使用皮质类固醇的荟萃分析显示，非心脏手术后血糖水平略有升高。在PADDI试验中，地塞米松与血糖水平升高相关(术前至术后第2天的中位峰值分别为3.6 vs 2.4mmol/L)；然而，只有一小部分非糖尿病患者需要胰岛素(分别为0.5% vs 0.1%)。在心脏外科试验中，更大剂量的皮质类固醇可导致血糖水平升高，需要更多的胰岛素来控制。但是。这些研究都没有证明血糖水平的升高与不良结局有关。最近的数据支持建议对成人患者优先使用地塞米松8mg，以最大限度提高潜在益处。因此，现在更推荐术中使用更高剂量，有研究证据支持地塞米松是一种有效的镇痛辅助药物，可以促进术后恢复。

6.3 主要并发症及死亡

更高剂量的糖皮质激素通常用于改变炎症相关结局，如死亡或相关并发症。这些高剂量糖皮质激素有效性的最佳证据主要来自针对心脏手术的两个大型试验和的一个非心脏大手术试验。Dieleman和Whitlock等的试验(心脏手术中分别应用地塞米松(DECS)和类固醇(SIRS))对近12000例接受体外循环心脏手术的患者术中给予地塞米松(1mg/kg)和甲强龙(共500mg)或安慰剂。Asehnoune等的试验，在手术后立即给予地塞米松(0.2mg/kg)或安慰剂，并对1222例接受非心脏大手术的患者在术后第一天重复给药(探究围手术期给予皮质类固醇治疗对非心脏手术后发病率和死亡率的影响-PACMAN)。这些试验都不能证明其各自的主要复合终点有统计学意义上的益处 ，但死亡率和病残率的下降趋势是一致的，PACMAN和DECS/SIRS在28-30d的全因死亡率的OR(95%CI)分别为