最近，王炜教授、刘锋教授团队在肿瘤抑制蛋白p53动力学研究方面取得重要进展， 研究成果“Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response”在《美国科学院院刊》发表（PNAS 108，8990（2011））。

       当机体受到来自外界的应激刺激而产生DNA损伤时，细胞会通过一系列动力学过程对损伤做出响应，从而避免机体组织发生癌症等病变的危险。在这一过程中，肿瘤抑制蛋白p53发挥着核心的作用。DNA损伤响应过程中的p53动力学及其功能是近年来癌症研究领域的热点。以前认为，p53的水平会随着损伤的增强呈现阶梯式的增加，进而指导细胞走向不同的命运，即低强度损伤引起掉低水平的p53积累并促进细胞的存活，高强度损伤导致p53大量积累，进而引起细胞的程序性死亡。然而，在细胞内随机环境下，这种阶梯式的响应机制鲁棒性较差，因为随机涨落可能导致细胞的过度死亡。近年来，研究发现细胞内p53水平会呈现出一系列的脉冲，脉冲的数目和损伤强度之间存在正关联。因而，细胞的命运可能是由p53脉冲的数目决定的。由p53脉冲数目来决定细胞命运具有比较好的鲁棒性，但这种机制在执行细胞凋亡方面效率较低，因为即使细胞凋亡的决定作出后，还需经过较长时间细胞才能被杀死。因此，亟需一种既具有鲁棒性又具备高效性的p53调控的细胞命运抉择机制。

       研究人员构建了一个p53对DNA损伤响应的动力学模型，该模型整合了DNA损伤修复、损伤感知、p53动力学调控和细胞命运抉择模块。我们提出细胞内p53动力学受p53蛋白水平和后翻译修饰状态共同调控，呈现一种渐进激活的行为。在响应早期阶段，p53被初步磷酸化，p53相关的负反馈会引发一系列p53脉冲，此时细胞周期被阻断。如果损伤在p53脉冲数目达到某个阈值之前成功修复，则细胞可以回到正常生长状态。另一方面，如果损伤很严重，在p53脉冲数目达到阈值后人不能完成修复，则p53蛋白会被进一步修饰，相关正反馈会占据主导，导致p53蛋白水平上升到一个更高的稳态，高水平的p53则通过凋亡的方式迅速杀死严重损伤的细胞。 该理论模型提供了一种最优化的p53调控细胞命运抉择的动力学机制，这种机制集合了以往p53阶梯响应和脉冲式响应的优势。该研究的理论结果可以很好地解释已有实验结果，并为进一步的实验研究提供了很好的理论预言。这一研究有助于人们进一步了解p53实现其肿瘤抑制功能的内在机制。

（2011.4）