Friedel-Crafts反应如今已在工业生产中合成芳香烃和杂环芳香烃取得了广泛的应用。该反应需要使用化学计量的Lewis酸，且卤代烃底物通常需要从相应的醇预转化得到。最近，也有相关文献报道了将该反应的底物拓展到苄基亲电试剂（图1），但是与传统的Friedel-Crafts反应一样，这些方法也需要多步的底物合成以及当量的活化试剂。从合成步骤和原子经济性考虑，由于醇是很多活化中间体的原料，并且反应只生成当量的水作为副产物，无疑是最绿色的Friedel-Crafts反应底物。本文报道了法国斯特拉斯堡大学Joseph Moran 课题组发展的非活化苄基醇的Friedel-Crafts反应。

图1. 苄基亲电试剂的Friedel-Crafts反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

过去几年里，有诸多文献报道了Lewis/Brønsted酸活化的贫电子苄基醇发生Friedel-Crafts反应，但是非活化苄醇的反应活性一直都不理想（图1b）。最近，Moran课题组发现，通过Brønsted酸催化剂与溶剂/共催化剂之间的氢键作用，可以影响醇类底物发生取代反应的动力学浓度。因此他们猜测，Brønsted酸催化剂与弱亲核性的质子溶剂（如六氟异丙醇，HFIP）之间的氢键相互作用，可以促进非活化贫电子的苄基醇脱水，提高其Friedel-Crafts反应的速率（图1c）。机理实验也说明了该反应是SN1型反应，对于溶剂/酸是一个多级反应。

图2. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Moran课题组首先利用间二甲苯和苄醇1a作为底物对反应条件进行筛选（图2）。使用简单的质子酸HSbF6·6H2O作为催化剂，就可以得到产物2a。当溶剂仅使用HFIP时，收率提高到39%（图2, entries 1-2）。当选用更稳定的TfOH作为催化剂，反应产率得到了显著的提高（图2, entry 3）。当体系中加入相对于酸当量的碱或者使用酸的共轭钠盐作为催化剂时，反应无法进行（图2, entries 6-8）。当亲核试剂降低至1a的3个当量或者使用其它含氟质子溶剂，反应收率都会明显降低（图2, entries 9-11），反应在非氟溶剂中也无法进行（图2, entries 12-14）。

图3. 反应普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最优条件之后，他们也对反应的底物普适性进行了研究（图3）。苄基醇中含有-CN、-NO2、-SF5、-CF3等强吸电子基团取代时，也能够得到很好的收率（2b-2e）；芳香环中含有两个-NO2、-CF3，甚至使用全氟取代苯类底物时，都能够得到理想的收率（2f-2l）。含有卤素钝化的亲核试剂也可以以中等收率得到目标产物（2m-2p），但是芳香杂环却无法发生反应。

图4. 底物进一步拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者将底物进一步拓展到具有强吸电子基团相连的碳正离子中间体参与的Friedel-Crafts反应。α-三氟甲基碳正离子是一类非常重要的合成中间体，但由于其具有较高的活化能，难以从相应的醇制备，通常需要化学计量的试剂对醇进行原位活化。值得高兴的是，在优化条件下，α-三氟甲基苄基醇可以原位得到α-三氟甲基碳正离子，从而进行Friedel-Crafts反应（图4）。当α-三氟甲基苄基醇中含有甲基、甲氧基和卤素取代时，都可以得到目标产物（3d-3n）。

图5. 溶剂作用机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步研究溶剂HFIP对反应的影响，作者利用C6D6作为外标，用TfOH滴定五氟苄基醇1b的HFIP溶液，通过1H NMR信号观测不同质子化学位移的变化（图5）。通过TfOH与HFIP中OH的快速交换作用，可以发现HFIP中亚甲基的Hz随着TfOH浓度升高，明显向低场移动；然而1b苄基位的Hm以及羟基Hn却没有明显的化学位移变化。这说明了TfOH的质子优先与溶剂HFIP发生氢键相互作用。反应体系中没有检测到HFIP与1b缩合反应的产物，并且在没有芳香烃作为亲核试剂时，提高催化剂的负载量（>40%），可以检测到1b两分子缩合的产物。此外，光学活性的(-)-1d与对二甲苯反应得到消旋化的产物（图6）。因此，作者猜测HFIP与Brønsted酸通过氢键作用，得到活性催化中间体，可以有效地促进苄基醇的离子化，该作用机理在最近的文献中也有报道。

图6. 光学活性的(-)-1d与对二甲苯的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Moran课题组发展了一种温和的方法，可以高效地使非活化的贫电子苄基醇发生Friedel-Crafts反应，羟基邻位含有三氟甲基取代时也可以发生反应。溶剂HFIP是一种良好的氢键受体，与Brønsted酸通过氢键作用共同促进底物的离子化过程。类似作用机制的反应还在进一步的拓展之中。

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Catalytic Friedel-Crafts Reactions of Highly Electronically Deactivated Benzylic Alcohols

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201612573

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