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视网膜神经纤维层的定量评估在视网膜疾病中的应用

doi:10.12419/j.issn.1000-4432.2023.03.09

袁晓萌1,2,3，张稚平2,4，石艳梅2,5 综述 刘婷婷1,2,3 审校

(1.山东第一医科大学眼科学院，济南250062；2.山东第一医科大学附属眼科医院，山东省眼科医院，济南 250002；3.山东第一医科大学，山东省医学科学院，山东省眼科研究所，山东省眼科学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，青岛 266071；4.山东中医药大学中医学院，济南 250014；5.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014)

摘 要

视网膜神经纤维层是视网膜的最内层，主要由来自视网膜神经节细胞的无髓鞘轴突组成，此外还有神经胶质细胞与视网膜血管，其厚度与年龄、眼球增长、眼底结构改变等因素相关。光学相干断层扫描可以清晰展示角膜、视网膜、脉络膜、视神经等高分辨率断层图像，可以在活体上显示生物学组织的细微结构，在临床与科研中已获得广泛应用。在青光眼视神经病变中，光学相干断层扫描可以发现视野异常前的视网膜神经纤维层损害，已成为青光眼早期诊断与视神经损伤程度检测的重要手段。除视神经病外，越来越多的研究表明许多视网膜血管疾病、神经元变性疾病等视网膜疾病也有视网膜神经纤维层的损伤。探讨视网膜疾病与神经纤维层的关系，将有利于进一步推进对视网膜疾病发病机制及病理改变的认识。本文就视网膜神经纤维层的定量评估与多种视网膜疾病的关系展开综述，为其在视网膜疾病中的应用提供参考。

视网膜神经纤维层(RNFL)是由视网膜神经节细胞的轴突在视神经结合之前于视网膜内表面形成的丛状结构，许多眼底病有神经节细胞与轴突的病变，如青光眼绝对期、视神经炎、视网膜色素变性等，RNFL厚度可以作为评估轴突丢失和神经元变性的依据[1]。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)具有无创、快速、重复性好、耐受性好的特点，是各种视网膜疾病的诊断、治疗和随访中必不可少的工具，其中RNFL厚度的定量评估和各种视乳头参数的测定在视神经退行性病变的诊断和观察中发挥着核心作用，然而在视网膜疾病中的报道相对较少。

1、视网膜血管性病变

1.1 糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病导致的视网膜微血管损害引起的一系列慢性进行性疾病，是导致成年人失明的常见原因。越来越多的研究表明，DR不仅影响微循环系统,而且会损害神经元细胞和神经胶质细胞，因此视网膜神经退行性变化也是其重要病变改变[2]，并且在DR早期甚至眼底血管出现异常改变之前,视网膜神经成分已有损伤，特别是RNFL[3]。

Yang等[4]通过频域OCT观察不同时期糖尿病大鼠的RNFL厚度变化，发现28周糖尿病大鼠的RNFL厚度发生了改变，并且随着大鼠糖尿病病程的推进，RNFL厚度逐渐变薄。查汝勤等[5]以5、10、15年的病程为节点将糖尿病患者分为4组，利用OCT测量患者RNFL的厚度，发现随糖尿病患病时间迁移，糖尿病患者的RNFL厚度有变薄的趋势。

Chhablani等[6]发现，与健康人相比,无视网膜血管改变的糖尿病(no diabetic retinopathy,NDR)、非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)、增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者RNFL平均厚度与最低厚度均变薄，但糖尿病各组间RNFL厚度比较差异无统计学意义，其最小RNFL厚度低于对照组。Duck等[7]通过比较糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)和非DME的DR患者的RNFL厚度，发现DME患者的RNFL厚度普遍增加，尤其是颞象限和鼻象限，并且其增厚程度与黄斑水肿程度相关，但其变化机制尚不清楚。此外，他们研究得出玻璃体内注射贝伐珠单抗能够有效改善RNFL的增厚程度。

1.2 视网膜静脉阻塞

视网膜静脉阻塞(RVO)是常见的视网膜血管疾病，根据阻塞静脉的位置分为视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)。视网膜的缺血可导致RNFL萎缩，而视网膜水肿消退后易被误诊为青光眼引起的RNFL萎缩[8]。

Kim等[9]利用OCT分析BRVO患者RNFL厚度的纵向变化，发现其厚度显著降低。Ahn等[10]发现，与基线相比，24个月时BRVO和CRVO患眼与对侧眼的视乳头周围视网膜神经纤维层(peripapillary RNFL,pRNFL)厚度均减少，并且与正常对照组相比，对侧眼的pRNFL厚度也减少。Kim等[11]研究发现，单侧RVO患者的对侧眼RNFL厚度降低，常发生在颞下区和颞上区，这些区域正是青光眼结构变化最常见的区域，且与正常对照组间视野测试结果的差异也很明显，但是眼压与对照组相同，他们认为RVO与青光眼可能有相似的发病机制，都是血管异常的表现，并不具有因果关系。Shin等[12]也发现单侧RVO患者的对侧眼RNFL和神经节细胞内丛状层(ganglion cell-inner plexiform layer,GC-IPL)平均厚度均较正常对照组薄，同时其视盘周围血管密度(vascular density,VD)和灌注密度(perfusion density,PD)也明显低于对照组，并且RNFL和GC-IPL厚度与乳头周围VD和PD呈正相关，或许表明单侧RVO患者的对侧眼出现RVO的可能性要超过健康人。RNFL对RVO的进展及预后评价作用还需要更多深入的研究。

1.3 视网膜动脉阻塞

视网膜动脉阻塞 (RAO)是一种具有对视功能有破坏性的眼科急症，预后不良与长时间的视网膜缺血有关，会导致不可逆转的视网膜损伤。根据阻塞部位或范围可分为视网膜中央动脉阻塞 (central retinal artery occlusion,CRAO)、视网膜分支动脉阻塞 (branch retinal artery occlusion,BRAO) 或睫状视网膜动脉阻塞。研究发现，RAO 导致急性期内层与外层视网膜增厚，随后出现萎缩，频域 OCT 可能成为一种 RAO 诊断、判断分期和预后有用的无创成像工具[13-14]，但 RNFL 厚度的研究相对较少。

Kim 等[15]研究发现，3、6 和 12 个月时，BRAO眼闭塞区 GC-IPL、RNFL 平均厚度比对侧眼显著减少，而且在 6、12 个月时，对侧眼的 pRNFL 厚度也明显低于健眼。Leung 等[16]随访至少一年后发现，RAO 患者的黄斑及 pRNFL 厚度均明显降低，且与阻塞的部位相对应，CRAO 和 BRAO 分别表现为弥漫性和节段性变薄。此外，视野缺损也与黄斑和 RNFL 变薄的位置相对应，且与结构损害程度密切相关，提示黄斑和 RNFL 越广泛变薄，功能预后越差。

2、变性类药物

2.1 年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是发达国家老年人致盲的主要原因，存在视网膜神经元变性的发病机制，这与青光眼相似，但它们累及不同的视网膜层。青光眼主要累及视网膜内层，而 AMD 主要导致视网膜外层的改变。过去对于 AMD 的研究多集中于视网膜外层和脉络膜结构的异常，对于视网膜内层的研究很少。现一些学者假设 AMD 也可能影响视网膜最内层的 3 层，内丛状层 (inner plexiform layer,IPL)、神经节细胞层 (ganglion cell layer,GCL)和 RNFL——统称为神经节细胞复合体 (ganglion cell complex,GCC)。

Zucchiatti 等[17]通过分析不同类型 AMD 的GCC 和 RNFL 层的形态学变化发现，与健康对照组比较，GCC 在干性 AMD(dry age-related macular degeneration,dAMD) 和湿性 AMD(neovascular age-related macular degeneration,nAMD) 中显著降低，pRNFL 在 nAMD 中显著降低，在 26 例晚期dAMD( 地图状萎缩 ) 中无明显变化。他们认为脉络膜新生血管的快速发展可能导致神经元连接的不可逆损失和 RNFL 变薄。然而 Lee 等[18]研究发现 76 例 dAMD 患者的平均 pRNFL 厚度低于对照组，尤其是上、下和颞侧明显小于健康对照眼。这与黄斑区视网膜节细胞的轴突主要位于视盘的颞区有关，因此视神经乳头黄斑纤维束优先变薄。Ozcaliskan 等[19]发现，与健康对照组相比，58 例中期 dAMD( 玻璃膜疣直径＞125 μm，或有与AMD 相关的色素异常 ) 患者副中央凹 ( 距离黄斑中心凹 1~3 mm 的圆环 ) 的 RNFL、GCL、IPL 明显变薄，且浅表毛细血管丛 (superficial capillary plexus,SCP) 血管密度明显降低，而深部毛细血管丛 (deep capillary plexus,DCP) 血管密度无降低。GCC 与 SCP 血管密度测量值有关，这表明内层视网膜厚度同时受结构和微血管的影响，并为探讨AMD 的发病机制提供了一种新的思路。

研究结果的不一致有可能与样本量及纳入标准的差异相关。RNFL 厚度变薄是正常的衰老过程。Fortune 等[20]发现，RNFL 厚度与血管直径均随着年龄的增长而减小，并且 RNFL 厚度测量中总是包括血管，所以可能高估了年龄相关的轴突损失的程度，还有很大一部分原因是血管的老化。但大部分学者认为 AMD 虽然主要累及视网膜外层，但视网膜内层神经元也可能对光感受器变性做出反应，使视网膜内层也受到损害，pRNFL 厚度变薄。

2.2 原发性视网膜色素变性

原发性视网膜色素变性 (RP) 是一种进行性、遗传性、营养不良性退行性病变，主要表现为视杆、视锥细胞进行性丧失并引发相应的视野缺损，以及夜盲和色素性视网膜病变等，最终可导致视力下降。近年来，有报道RP 患者也存在视神经轴突变性和脱髓鞘的病理变化[21]，表现为 RNFL 厚度的异常。

Oishi 等[22]通过对 RP 患 者 RNFL 厚度变化速率的纵向研究发现，与正常人相比，RP 患者年龄依赖性 RNFL 变薄的速度更快，这支持了 RP 病理改变同时涉及内层和外层视网膜的观点。Yoon等[23]发现不同程度的 RP 患者的 RNFL 厚度均比正常组厚，且 RNFL 厚度与患者的视力和视野范围呈弱负相关，并且研究通过比较不同分期 RP 患者的纵向变化发现，随访过程中均出现脉络膜厚度变薄，仅晚期患者 RNFL 变薄[24]。Birtel 等[25]在 RPGR 相关 RP(一种X染色体连锁的 RP) 中也发现 RNFL 厚度显著增加。

2.3 病理性近视

病理性近视 (PM) 是一种视网膜变性疾病，随着眼轴增加，形成后巩膜葡萄肿，视盘与后极部视网膜受力改变，出现视盘及 RNFL的改变，同时视网膜色素上皮和脉络膜变薄，可伴有视网膜色素上皮萎缩、脉络膜新生血管和视网膜下出血，严重影响视力。

Lim 等[26]比较 10 岁以下儿童高度近视眼与低度近视眼的 pRNFL 厚度研究发现，高度近视眼的下象限和整体 pRNFL 明显更薄。Lee 等[27]发现，高度近视眼在 2 年内的 pRNFL 下降幅度明显大于正常眼，此外，高度近视老年患者的 pRNFL厚度减少率更高。Guo 等[28]与 Wang 等[29]的研究均发现，高度近视眼与对照组相比，其中央凹旁 RNFL、pRNFL 和中央凹下脉络膜的厚度降低，且浅表毛细血管旁微血管密度较低，与 pRNFL 厚度呈正相关。Wang 等[29]认为，视网膜和脉络膜血管的变化可能与近视进展中的轴向伸长有关，OCTA 可以有效监测近视眼的进展。

3、常见视网膜病变治疗方法对RNFL的影响

3.1 玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物

抗血管内皮生长因子 (VEGF) 对视网膜新生血管的消退和黄斑水肿的改善有积极的作用，但 VEGF 作为一种神经营养因子，反复抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 的神经保护作用可能会导致 RNFL 损伤[30]。

Jayoung 等[31]评估玻璃体内注射雷珠单抗或阿柏西普对 nAMD 患者 pRNFL 厚度的影响，发现在基线、3 个月、6 个月、12 个月时，两组眼与正常对照眼的所有区域 pRNFL 厚度均未见明显差异。与基线相比，两组眼在 12 个月后平均 RNFL 厚度减少，但在 6 个检查部位(颞、颞上、鼻上、鼻、鼻下和颞下)中并没有观察到明显的差异。Shin等[32]通过至少 12 个月的随访发现，RNFL 厚度在nAMD 组无明显变化，但 DR 组、RVO 组和未注射组的 RNFL 厚度均有所下降，且三组的下降程度并无明显差异，研究还发现，DR 和 RVO 患者RNFL 厚度降低与视网膜缺血严重程度相关，提示视网膜内缺血本身可能是 RNFL 丢失的原因，而非抗 VEGF 的作用。然而，Wang 等[33]研究发现，在接受大量 注射的患者中，RNFL 变薄与注射次数之间存在剂量反 应关系，他们认为更大的样本量，更长时间的随访，抗 VEGF 也许对 RNFL 厚度有一定的影响，当然不能排除疾病进展的影响。

3.2 全视网膜激光光凝术

全视网膜激光光凝术 (PRP) 是临床上常见的 DR 及 RVO 治疗方法，通过激光的光热效应，造成相应的脉络膜视网膜瘢痕，减少细胞耗氧，改善视网膜的缺血、缺氧状态，抑制病变进展。有研究者提出，激光光凝术可能会造成内层视网膜损伤，PRP 后的视觉障碍可能与 GCL 和 RNFL 损伤相关[34]。

Kim 等[35]通过回顾性分析重症 DR 患者，发现 RNFL 的平均厚度在 PRP 后的前 3 个月略有增加，之后逐渐下降，在 PRP 后的 2 年显示出 RNFL厚度的下降有统计学意义，尤其是上、下象限，颞象限 RNFL 的厚度无显著下降。荟萃分析显示PRP 对 RNFL 厚度无显著影响，但是糖尿病本身引起的神经元细胞凋亡、糖基化终末产物对 RNFL的影响、高强度激光对整个视网膜层的损伤以及PRP 使血管通透性增高，加重视网膜炎症和水肿，导致视网膜细胞的丢失及 RNFL 变性，这些异质因素的相互作用可能导致 PRP 对 RNFL 的最终影响不同[36]。

在缺血性 RVO 的治疗中，Bitirgen 等[37]研究发现，PRP 治疗眼的 pRNFL 平均厚度、平均神经纤维密度 (nerve fiber density,NFD)、神经分支密度和神经纤维长度 (nerve fiber length,NFL) 显著低于对侧眼，pRNFL 平均厚度与 NFD 和 NFL 呈显著的正相关。Li 等[38]总结发现，在接受 PRP 治疗缺血性 CRVO 的患眼中，平均 pRNFL 厚度明显降低，且 PRP 能够增加缺血性 CRVO 患眼的视网膜血流量。

4、小结

OCT 是视网膜疾病诊断、治疗和随访中不可或缺的工具，并且利用 OCT 定量评估 RNFL 已经应用于青光眼等视神经病变的诊断及预测病情发展等临床工作中。而关于各视网膜疾病与 RNFL厚度间关系的研究结果尚存在一定的争论，这与纳入标准、样本量大小、随访时间等密切相关，他们之间的关系还需要进行更深入、更大规模的研究来确定。但现大多学者认为 RNFL 的定量评估对常见视网膜疾病的早期筛查、进展预测及病理生理学研究也有一定的意义，可能将有助于指导临床治疗策略。

引用本文：袁晓萌, 张稚平, 石艳梅, 刘婷婷. 视网膜神经纤维层的定量评估在视网膜疾病中的应用[ J]. 眼科学报, 2023, 38(3):253-259. doi: 10.12419/j.issn.1000-4432.2023.03.09

Cite this article as:YUAN Xiaomeng, ZHANG Zhiping, SHI Yanmei,LIU Tingting. Application of quantitative assessment of retinal nerve fiber layer in retinal diseases[ J]. Eye Science, 2023, 38(3): 253-259. doi:10.12419/j.issn.1000-4432.2023.03.09