过继性T细胞疗法已成为肿瘤治疗一种有前景的新治疗方法。在实体瘤领域，除了熟悉的广谱性细胞治疗NK、CIK细胞疗法外，特异性细胞疗法，如CAR-T、TIL、TCR-T，也在如火如荼稳步临床研究推进中。 细胞回输前的淋巴细胞清除等预处理是过继性T细胞治疗的一个组成部分。

目前基因工程T细胞，如CAR-T、TCR-T等，以及TIL疗法，都需要在细胞回输之前，针对患者进行非清髓性（NMA）淋巴细胞清除预处理   ；此外，广谱性细胞治疗也会根据患者的情况，安排回输前清淋预处理。 

过继性T细胞疗法之一：CAR-T治疗 特异性细胞治疗的疗效受到多种因素的影响，包括T细胞的制备、在体内的扩增和杀伤，以及疾病类型、疾病状态、回输前预处理方案等。在细胞回输前接受淋巴细胞清除等预处理方案，可以提高过继性T细胞治疗的疗效。清淋预处理通常在细胞回输前一周进行。

淋巴细胞清除预处理可提高细胞治疗的效果

过继性T细胞回输前的清淋预处理，主要是通过细胞毒性的化疗或放疗，清除患者体内的淋巴细胞。清淋预处理是细胞回输前的一道治疗程序，目的是清除患者体内原有的包括T细胞在内的淋巴细胞群体，以保证回输的T细胞在体内更好的植入和扩增。 研究表明，使用环磷酰胺（Cy）和氟达拉滨（Flu）或全身放射（TBI）对宿主进行NMA预处理，通过减少髓性抑制细胞和调节性T细胞，增加白细胞介素（IL）-12和IL-13等稳态细胞因子，并消除竞争这些营养细胞因子的常驻T细胞，增强回输细胞的存活、持久性和抗肿瘤活性。

通过以上多种因素和作用，清淋预处理为过继性T细胞创造了体内有利的免疫环境，不仅改善了其扩增、持久性维持和增强临床效能，也降低了体内抗拒过继性T细胞的潜在免疫反应。

不同清淋预处理方案的比较哪个效果更好呢？

目前研究中常用的清淋预处理方案包括环磷酰胺（Cy）、氟达拉滨（Flu）等化疗和全身放射疗法（TBI）等，但过继性T细胞治疗清淋预处理方案的最佳选择、最适宜剂量等，尚无明确结论 。   其中，氟达拉滨和环磷酰胺是广泛使用的清淋预处理方案 。 但不同的清淋预处理方案，不同的剂量使用，哪个清淋预处理方案更好呢？ 一项发表在BMJ子刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的研究，比较了清淋预处理方案中不同剂量的环磷酰胺（Cy）或全身照射（TBI）与氟达拉滨（Flu）联合，并评估了骨髓移植和恢复、临床反应和不良事件。

研究团队针对转移性黑色素瘤患者在预处理后进行了TIL的临床试验，根据预处理方案分为三组：累积剂量为120mg / kg环磷酰胺和125mg / m2氟达拉滨（120Cy/125Flu）组、60Cy/125Flu组和TBI/75Flu组   。

淋巴细胞、中性粒细胞、血小板计数在清淋预处理后及细胞回输后的变化

骨髓抑制方面 120Cy/125Flu和60Cy/125Flu预处理在实现深部淋巴细胞减少和中性粒细胞减少方面同样有效，而TBI/75Flu清淋预处理未导致显著的深部淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。 在清淋预处理启动后，120Cy/125Flu组和60Cy/125Flu组均观察到绝对血小板计数（APC）降低。 

骨髓恢复方面 在120Cy/125Flu组和60Cy/125Flu组中，患者在细胞回输的第6天和第7天从严重的中性粒细胞减少中恢复过来。

而TBI/75Flu组在细胞回输后1天导致中性粒细胞绝对计数（ANC）急剧增加，随后出现轻度中性粒细胞减少，1个月后才达到基线水平。 在细胞回输后4-7天的所有组中观察到对淋巴细胞计数（ALC）的恢复，并恢复到正常值范围。 在120Cy/125Flu组中，细胞输注后12-14天发现血小板恢复。

在TBI/75Flu组中，绝对血小板计数（APC）随时间稳步下降，50%的患者在细胞回输后约3周出现血小板减少症延长现象。

炎症指数与客观应答率、总生存期显著相关 关注清淋预处理后各绝对细胞计数的变化，是因为定义为炎症指数的绝对细胞计数的组合可用作不同类型癌症反应和存活的预后因素，并且比单个细胞计数更显著。 从回输后第5天开始，120Cy/125Flu黑色素瘤组中的客观应答者（OR）具有显著降低的血小板与中性粒细胞比值（PLR），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和全身免疫炎症指数（SII）。同时还发现，NLR和PLR等炎症指数与延长的总生存期（OS）显著相关。NLR≤1.79患者的中位OS为23个月，   而NLR＞1.79患者的中位OS为13.5个月；PLR≤32.7患者的中位OS为39个月，而PLR>32.7患者的中位OS为12.5个月。

NLR和PLR等炎症指数   与延长的总生存期（OS）显著相关

副作用方面 与60Cy/125Flu和TBI/75Flu队列相比，120Cy/125Flu队列中的患者发生急性清淋预处理相关不良事件（包括血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症和心脏毒性）明显更多，住院时间明显更长。

清淋预处理不同方案对比结果60Cy/125Flu清淋预处理最优

清淋预处理是所有过继性T细胞治疗不可或缺的一部分，清淋预处理的效果影响着后续过继性T细胞的疗效。

120Cy/125Flu组和60Cy/125Flu组清淋预处理后，骨髓耗竭和恢复的影响显著；且60Cy/125Flu组的毒性和住院时间显著降低。 TBI/75Flu组患者很少发生清淋预处理诱导的不良事件；然而，在实现深部骨髓抑制方面无效。

在三组方案中，60Cy/125Flu清淋预处理以最小的毒性达到最大的效果。

参考文献： Comparison of non-myeloablative lymphodepleting preconditioning regimens in patients undergoing adoptive T cell therapy.J Immunother Cancer. 2021  

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