到目前为止，针对肿瘤相关抗原的细胞毒性淋巴细胞的抗原特异性重定向在很大程度上依赖于嵌合抗原受体(CAR)，CAR可以通过融合细胞外靶向结构域(经典的抗体单链可变片段)和细胞内信号结构域来触发T细胞或NK细胞的激活。基于CAR的疗法的一个主要局限性是，这项技术只允许靶向位于靶细胞表面的抗原，而影响大约3/4人类基因的非表面抗原仍然遥不可及。靶向非表面抗原需使用固有的T细胞受体(TCR)机制。然而，由于TCR配体结合域的异二聚体性质，通过基因修饰将第二个TCR引入T细胞是有问题的，它由TCRα和β链组成。已经观察到，第二对TCR α/β的传递可能会导致新的TCR链与内源性表达的TCR链错误配对，并产生混合的TCR二聚体，这已经对基于TCR T细胞治疗的进展产生了负面影响。近年来，NK细胞被认为是TCR基因治疗的可能效应者。由于NK细胞不内源性地表达TCR链，这似乎是绕过错配对问题的可靠方法。此外，NK细胞和T细胞之间细胞内信号转导途径和细胞毒作用机制的相似性决定了TCR/CD3复合体可以通过TCR修饰的NK细胞(TCR-NK)诱导抗原特异性细胞毒作用。这里总结了TCR-NK细胞的初步研究，指出了该领域尚待解决的问题，并明确了该方法在依赖细胞毒性淋巴细胞的过继免疫治疗技术中的地位。

基于T细胞的过继免疫治疗T细胞识别机制

T细胞对于免疫反应、内稳态和记忆的发展和调节是必不可少的。它们起源于常见的淋巴祖细胞，类似于B细胞和NK细胞。T细胞介导的靶标识别是通过表面T细胞受体(TCR)与存在于所有有核细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)分子结合而发生的。MHC分子存在于靶细胞表面的短肽复合体中，这些短肽是蛋白酶体在细胞内对蛋白质进行加工的结果。如果靶细胞产生外源蛋白(例如，由于细胞内感染)，来自该蛋白的多肽将呈现在MHC I类分子上，随后可被CD8+细胞毒T细胞通过其TCR识别。如果外来蛋白被抗原提呈细胞(APC)从细胞外环境中提取，经过处理的多肽将通过APC细胞表面的MHC II类分子递送到T细胞，这将激活CD4+辅助T细胞。另一方面，T细胞不仅检查呈现的多肽的身份，还检查MHC分子的来源，如果在目标细胞上检测到外来MHC，它们就会通过同种异体反应被激活。

负责此类识别的TCR复合体由六个CD3链和一个TCR异二聚体组成(图1)。在常规T细胞中，TCR由α/β链组成，而表达γ/δ TCR异二聚体的T细胞的其他亚群也在免疫系统中发挥重要作用。CD3ζ链二聚体位于TCR/CD3复合体的胞质尾部，在TCR与其载肽MHC(pMHC)复合体结合后启动信号级联起重要作用。

图1 TCR与MHC I类分子结合。

TCR对载肽(pMHC)复合体的识别依赖于TCRα/β对与呈现处理后的多肽的MHC分子的结合。TCR/CD3复合体是通过四条不同的CD3链结合到TCRα/β对上而形成的。其中，CD3ζ链在与pMHC结合后触发细胞内信号起着至关重要的作用。这种结合和细胞内信号的触发可以由辅助受体(图中为CD8)的存在来支持，这些辅助受体有助于稳定结合并在TCR/CD3复合体附近招募细胞内信号分子。

除了直接与pMHC复合体结合的TCR外，还有辅助受体，如CD4和CD8分子，帮助稳定这种相互作用并触发信号级联反应。这些辅助受体增加了TCR与多肽-MHC复合体之间结合的稳定性，这对信号转导是重要的。它们的细胞质尾部也有Lck，以启动TCR信号的磷酸化级联反应。这种信号并不完全依赖于辅受体；然而，它们有助于增强信号强度，它们也是T细胞类型的决定因素。在T细胞的发育阶段，胸腺细胞最初表达CD8和CD4这两种辅助受体，它们被称为双阳性胸腺细胞。经过选择和成熟阶段后，它们成为单一的阳性细胞，携带CD4或CD8共受体。CD8+细胞毒性T细胞只能通过MHC I类进行识别，而CD4+T细胞通过MHC II类进行识别，它们在获得性免疫中具有不同的作用。

T细胞免疫疗法的应用

非针对性的方法，如化疗或放疗等主要用于癌症治疗。然而，这些非特异性治疗无法区分健康细胞和致瘤细胞。或者，免疫治疗方法可以利用免疫细胞(如T细胞)和分子(如抗体)的抗原特异性识别特性来靶向和杀死肿瘤细胞。

基于T细胞的过继免疫疗法的初步评估依赖于肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)，TILs是在肿瘤微环境中发现的自体淋巴细胞，可以被分离、体外扩增，然后重新注入患者体内。据报道，来自TIL的T细胞能够通过其TCR识别肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。由于NK和B细胞亚群很少，TIL主要由CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞组成。来自TIL的对TAAs有反应的T细胞可以选择性地扩增并重新注入患者体内，以增加治疗的特异性和有效性。然而，基于TIL的癌症免疫治疗的成功受到了实际问题的阻碍，例如与从无法手术的肿瘤患者身上收集TIL有关的问题。此外，有可能肿瘤微环境中的T细胞在收获时已经耗尽，因此无法有效地增殖。

或者，使用能够识别TAAs的细胞表面受体对从外周血中分离的T细胞进行基因改造，使其针对选定的抗原，这是一项突破性的技术，旨在增加此类治疗的可及性。这可以通过将靶向肿瘤的TCR基因或合成的CAR输送到T细胞来实现。

人T细胞可以用CAR进行基因改造，CAR是一种生物工程肿瘤靶向受体，可以改变抗原特异性并改善过继免疫治疗的功能。CAR设计的基本思想是将内部信号模块(例如CD3ζ)连接到外部配体识别结构域，最常见的是来自抗体的单链可变片段(scFv)，以激活T细胞响应靶细胞表面的抗原结合。虽然在最初设计的第一代CAR中只有一个CD3ζ信号域，但第二代和第三代CAR设计包括共刺激结构域，如CD28、4-1BB或OX40，以促进修饰的T细胞的增殖、记忆和细胞因子分泌。CAR工程的T细胞可以通过其识别结构域以非MHC依赖的方式靶向肿瘤细胞上的抗原。到目前为止，CAR-T细胞治疗的临床结果非常有希望，许多CAR-T细胞产品已经被批准用于临床。

虽然CAR-T细胞在靶向肿瘤细胞表面抗原方面非常有效，但只有大约1/4的人类基因组编码跨膜蛋白，这些跨膜蛋白可以在细胞表面表达，并作为CAR-T细胞治疗或类似方法(如抗体介导的靶向)的靶点，这是一个重要的障碍。这极大地限制了可用于癌症免疫治疗的可能的抗原靶点，因为任何细胞内或分泌的蛋白质都将仍然无法接触到CAR-T细胞。通过免疫细胞靶向细胞内抗原的唯一可能性似乎是基于TCR识别通过MHC分子呈现在细胞表面的细胞内蛋白的多肽。

通过过继细胞治疗最早发现并用于TCR介导靶向的TAA是黑色素瘤相关抗原MART1、酪氨酸酶和gp100。癌症患者的T细胞被用TCRα/β链基因修饰，这些基因被发现对识别的TAA起反应。然而，TCR基因治疗技术承载着修饰T细胞内源性TCR表达的固有负担。当以确定的TAA为靶点的TCRα/β链被传递到T细胞时，有相当大的风险与内源性表达的TCR链错配(图2)，当发生这种TCR链的混合时，可能会产生未知特异性的新的TCR复合体。这可能会导致体内的自身反应性问题和潜在致命的移植物抗宿主病(GvHD)样疾病。已经有各种尝试通过不同的方法来克服这种错配问题，例如在引入的TCR链之间引入额外的二硫键，以及使用小鼠TCR链的恒定区或siRNA下调内源性TCR链的产生。研究也报道了使用基因组编辑技术敲除内源性TCR基因。虽然这些方法在一定程度上是成功的，但仍然存在产生特异性未知的错配TCR的巨大风险，而与TCR序列修改相关的免疫原性或设计的过程的低效等问题阻碍了临床的进步。因此，如果要实现安全和成功的TCR基因治疗，错配是一个需要解决的主要瓶颈。

图2 TCR基因治疗中的错配问题。

为了将T细胞重定向到特定的抗原，识别MHC的靶表位的TCRα/β对应基因转移到T细胞。这种方法导致了预期形成新的TCRα/β对，有望新的TCR的表达。然而，基因导入的TCR链也可以与已在给定T细胞中表达的TCRα/β链配对，从而产生新的TCRs，这些TCRs没有经历过正选择或负选择。这会降低转移的TCRs的表达效率，甚至会由于TCRα/β对的混合而导致自身反应性T细胞的形成。

基于NK细胞的过继免疫治疗NK细胞识别机制

免疫系统中的另一种细胞毒性淋巴细胞类型是NK细胞，它来自于具有B和T细胞的常见淋巴祖细胞。然而，由于缺乏明确定义的抗原特异性反应，NK细胞被归类为先天免疫系统的成员。凭借其快速的细胞溶解机制，它们可以识别病毒感染或转化的细胞并对其做出反应。20世纪70年代，当NK细胞作为一种新的淋巴细胞亚群首次在小鼠身上被发现时，它们的识别和杀伤机制在很大程度上还不清楚。直到20世纪80年代，Kärre和Longggren定义了缺失自我假说，解释了NK细胞介导的细胞毒的基本原理。现在已知NK细胞在没有抗原特异性识别的情况下以一种非MHC限制性的方式杀死细胞。

目前的理解是，NK细胞的细胞毒活性是由各种细胞表面受体之间的平衡调节的，这些受体介导了NK细胞与靶细胞的相互作用。当它们的配体结合到靶细胞表面时，这些受体中的一些会激活NK细胞并触发效应器机制，而另一些则具有抑制性，它们的细胞内信号会抵消通过激活受体传递的信号(图3)。正是激活和抑制信号之间的这种平衡决定了NK细胞与靶细胞相互作用的结果。这种双重受体系统确保NK细胞能够通过上调激活受体的配体或下调靶细胞上的MHC分子来检测应激、感染或转化的细胞。激活受体的信号通路与TCR/CD3信号有很大的相似之处，因为许多NK细胞激活受体也利用CD3ζ来信号级联启动。虽然NK细胞和T细胞的细胞表面相互作用和识别受体不同，但在大多数情况下，细胞内信号转导途径和靶细胞杀伤机制似乎几乎相同。一旦决定杀死靶细胞，NK和T细胞主要通过分泌穿孔素和颗粒酶进入免疫突触并触发靶细胞的凋亡来作用于它们的靶细胞。

图3 NK细胞自我缺失识别的基本机制。

NK细胞的识别机制依赖于两组信号。激发NK细胞介导的细胞毒作用的激活信号是通过激活受体传递的，并可被抑制性受体传递的负信号所抵消，例如与靶细胞表面MHC或MHC样分子结合的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)。在稳定状态下，这些信号相互平衡，靶细胞免受NK细胞的攻击(左图)。在MHC下调的情况下，这可能是由于细胞内感染或转化而发生的，这些负面信号会丢失，平衡在一个称为缺失自我识别的过程中转向NK细胞激活。

NK细胞免疫治疗的应用

在20世纪70年代，NK细胞最初被认为是肿瘤杀伤淋巴细胞，此后它们对肿瘤细胞的有效细胞毒活性被用于癌症免疫治疗的不同方法。MHC分子可能在肿瘤细胞中减少或丢失，作为一种逃避T细胞介导的免疫反应的机制，但这种策略使肿瘤细胞容易受到NK介导的细胞毒作用，这是通过缺乏MHC发挥作用的。对于过继免疫治疗，NK细胞已经被临床测试用于治疗各种癌症类型，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌和多发性骨髓瘤。另一方面，肿瘤细胞也可以开发避免NK细胞毒性的方法，肿瘤微环境可以通过各种方式限制NK细胞的潜力。为了克服这个问题，已经研究通过增加细胞因子的释放，包括IL-2，IL-12和IL-15，并进行了各种修饰。自1997年以来，总共启动了420项NK细胞临床试验，其中大多数是在过去十年内。尽管这些试验显示了有希望的结果，但NK细胞的特异性仍然有限，需要基因工程来更好地将NK细胞定向到肿瘤细胞。

CAR已被用于针对各种肿瘤特异性抗原重定向NK细胞，CAR-NK细胞在体内和体外都显示出有效的杀伤能力。NK的来源在不同的研究中有所不同，从人类诱导的多能干细胞(iPSC)来源的NK细胞到原代NK细胞和NK细胞系。目前有73个基于NK细胞系的临床试验和35个基于NK细胞的初级临床试验研究CAR-NK细胞。与可能导致CRS、神经毒性和GvHD的CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞在副作用方面表现出较温和的特征，同时仍具有良好的效率，但最近发生的一例CRS病例在反复输注CAR修饰的NK-92细胞后除外。

临床研究的分布表明，CAR-NK细胞具有同时用于治疗实体和血液系统恶性肿瘤的潜力，早期临床试验已经证明CAR-NK细胞对这两种疾病都是安全的。针对CD19的CAR-T细胞治疗在B细胞恶性肿瘤中的成功自然使CD19成为最初CAR-NK细胞研究中最常被研究的靶抗原。在一项临床研究中，用抗CD19的同种异体供者的CAR-NK细胞治疗各种淋巴系恶性肿瘤患者。接受CAR-NK治疗的8名患者中有7名完全缓解，没有出现CRS等副作用，这是CAR-T细胞治疗中经常观察到的。

TCR-NK细胞

在NK细胞被广泛用于CAR工程的同时，研究者已经提出了对NK细胞的TCR修饰作为解决T细胞中TCR错配问题的解决方案。由于NK细胞没有任何内源性TCR链表达，不会在TCR-T细胞中产生问题，因此它们是TCR修饰的极佳候选者，没有形成混合TCR二聚体的风险。

T细胞和NK细胞之间密切的发育联系，细胞信号和细胞毒机制的相似性，以及NK细胞中主要TCR相关基因的表达，为这一方法的可行性提供了坚实的基础。这些研究很重要，因为它们可能提供一种方法，绕过由内源性表达的TCRα/β链与基因导入的TCR错配引起的重大挫折。

对TCR-NK细胞的初步研究利用了临床级别的NK-92细胞系，它已成为最常用的NK细胞系，具有识别和靶向各种癌症类型的能力，更重要的是具有固定的培养和基因修饰方案。先前的研究表明，当提供CD3复合蛋白的共表达时，转基因NK-92细胞可以在细胞表面表达功能性TCR。结果，通过导入的TCR成功地制备了对特定抗原具有抗原特异性细胞毒作用的TCR-NK细胞系。

研究中利用NK-92和YTS NK细胞系证明了NK细胞表面功能TCR表达的原理。通过慢病毒转导将HLA-A2限制性酪氨酸酶衍生的YMDGTMSQV表位（Tyr368-377）非依赖于共受体的α/β与CD3链基因一起导入NK细胞。研究表明，TCR/CD3复合体的两个组分(即TCR和CD3)相互依赖才能稳定地在表面表达。由于NK细胞具有CD3ζ链的表达，因此研究中慢病毒转导的CD3亚单位包括两种变体，一种含有CD3ζ链以及CD3ε、CD3γ和CDδ（DGEZ），另一种不含CD3ζ链(仅有DGE)，以观察NK 92细胞内源性表达的CD3ζ链是否足以形成TCR/CD3复合体。结果发现，无论有无CD3ζ链的基因修饰，都有TCR/CD3复合体的表面表达。体外脱颗粒和细胞毒性实验进一步证明，经DGE或DGEZ修饰的NK-92和YTS细胞均能检测到MHC-I类分子上的酪氨酸酶靶位并做出相应的反应。此外，基于荧光报告的异种肿瘤小鼠模型被用来证明TCR-NK细胞在体内的抗原特异性反应的有效性。值得注意的是，对细胞表面表达水平的分析表明，在基因修饰过程中CD3ζ链的过度表达可能特别会导致NK细胞的表型变化。靶细胞识别和细胞毒反应的抗原特异性可能会因为微小的表型变化而改变，这是随着对抗原阴性靶点的非特异性细胞毒活性的轻微增加而观察到的。

在另一项研究中，显示了TCR/CD3复合基因对NK细胞的有效基因修饰和TCR-NK细胞的抗原特异性细胞毒活性。也使用了NK-92细胞系，但使用了两种不同的TCR，即针对Melan-A的DMF-5 TCR和针对TGFβRII移码突变多肽的radium-1 TCR。这些作者检测了TCR的正确折叠、TCR信号级联激活、TCR-NK细胞的表型变化、细胞因子的分泌、以及靶细胞刺激时的脱颗粒特征，并证实了TCR-NK细胞介导的抗原特异性细胞毒的有效性。还证明TCR-NK细胞在激活时表现出与T细胞相似的代谢模式。这些细胞在体外有效地杀伤靶细胞，并以抗原特异性的方式对表达TGFβRII移码突变的结直肠癌细胞球体作出反应。体内研究证实了TCR-NK细胞的抗肿瘤活性。综上所述，这些研究表明，使用NK细胞系，特别是NK-92，进行TCR基因治疗是可能的。

此外，【T cell receptor engineering of primary NK cells to therapeutically target tumors and tumor immune evasion】证明了利用原代人NK细胞进行TCR基因治疗是可能的。研究发现，原代NK细胞可以成功地用TCRα/β链进行基因修饰，同时添加CD8α/β共受体和包括所有四条CD3链的完整CD3复合体。提出了一种两步逆转录病毒转导方法，用于靶向BOB1抗原、CD3链和CD8共受体的TCRα/β链的传递，并与TCR-T细胞相比呈现出积极的结果。BOB1、PRAME和CMV特异性TCR显示了TCR-NK细胞对不同靶点的抗原特异性。体内研究进一步证实了体外实验的结果，显示了针对BOB1的TCR-NK细胞的抗原特异性反应。研究发现，与CRISPR/Cas9下调内源性TCR表达的TCR-T细胞相比，TCR-NK细胞的杀瘤活性更高，提示NK细胞和T细胞的联合抗肿瘤作用提供了一种增强治疗策略。脱颗粒和细胞因子分泌试验进一步证实了TCR-NK细胞的抗原特异性激活。TCR-NK细胞在体外和体内均表现出较强的抗肿瘤活性，证明TCR-NK细胞在非TCR依赖物质中仍能杀伤靶细胞并减缓肿瘤生长，表明TCR-NK细胞仍具有调节靶细胞抗MHC丢失反应的NK细胞特征。

综上所述，这些研究提供了利用原代NK细胞进行基于TCR的免疫治疗的新方法，并使NK细胞介导的和T细胞介导的抗肿瘤作用相结合。

总结

TCR-NK技术脱颖而出，成为解决TCR-T细胞错配问题的一种潜在的简单有效的解决方案。然而，TCR-NK细胞的临床发展也不能幸免于以NK细胞为基础的免疫疗法所面临的主要障碍。为了成功地将TCR或其他转基因NK细胞转化为临床实践，近几十年来，优化NK细胞体外扩增和基因修饰方案的努力取得了相当大的进步。NK-92细胞系已被广泛用于临床前和临床研究，以开发新的免疫治疗应用，但在输注前必须照射细胞的成本可能反映为活性降低和缺乏长期持久性。或者，广泛的自体或异体NK细胞来源，从短期或长期激活的外周血NK细胞到来源于iPSC的NK细胞、胚胎干细胞或脐带血造血祖细胞，作为潜在的NK细胞来源正在进行临床研究。对CAR修饰的同种异体NK细胞的临床经验表明，它们可以在体内低水平扩增并持续至少12个月。对NK细胞输注与免疫检查点抑制剂的组合的进一步研究有望进一步提高过继转移的NK细胞长期存在和活性提高的可能性。

虽然CAR-NK疗法的临床经验无疑为TCR-NK细胞临床转化的发展铺平了道路，但关于TCR-NK细胞介导的细胞毒性的确切机制以及优化TCR-NK细胞生产以供临床使用的可能方法，仍有许多悬而未决的问题有待回答。

虽然NK细胞缺乏大部分TCR/CD3复合体成分，但它们在细胞内内源性表达CD3ζ链。已观察到CD3δ、CD3γ和CD3ε的递送足以在NK-92细胞表面表达TCR。此外，研究还表明，CD3ζ链的过表达以一种非特异性的方式增加了TCR-NK细胞对A375和K562细胞的杀伤反应。这些结果表明，在载体设计中包含CD3ζ并不能显著增加抗原特异性的触发。相反，它甚至可能增加针对非特定目标的背景活动。因此，CD3ζ在载体中的存在可能对TCR在NK细胞中的功能有害，这是由于依赖CD3ζ的NK细胞激活受体的变化引起的非特异性激活所致。CD3ζ在原代NK细胞中是否表现出类似的作用仍然是个谜，在研究中，没有对带有和不带有CD3ζ的载体进行比较。对于TCR修饰在原代NK细胞中的未来应用，需要仔细和单独地分析所有四个CD3链的重要性，以确定在保持NK活性和抗原特异性的同时对功能TCR表达的最低要求。

已知大多数TCR需要CD4或CD8作为共受体，而NK细胞表面不表达这两种受体。TCR-NK细胞共受体的重要性和必要性可能与所使用的特定TCRα/β对有关，但尚不完全清楚。Lck的募集到CD3信号复合体的基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)被辅受体增加，但信号传递并不完全依赖于辅受体贡献的Lck，因为有报道称，胞内Lck即使在没有辅受体的情况下也可以磷酸化ITAM。共受体使TCR和pMHC结合更稳定，这可能有助于更好的信号传递。因此，在共受体存在的情况下，TCR信号的调节可能会影响NK细胞中的TCR信号，这取决于每个不同TCR的特定特征。用针对酪氨酸酶的TCR的初步观察表明，CD8aa同源二聚体对TCR-NK细胞有一定的抑制作用，而CD8αβ和CD8ββ可能与增强的细胞毒活性有关。然而，对于这个问题的确切答案，需要使用多种不同的辅助受体依赖和非依赖TCR进行更深入的研究，以充分了解辅助受体在TCR-NK信号转导中的功能。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)是NK细胞中最常见的抑制性受体，它能够与靶分子上的MHC I类分子相互作用。这种相互作用不同于TCRs与MHC分子结合的方式，它不依赖于呈现的多肽的同一性。KIR从侧面与MHC分子结合，绕过与呈现的多肽的相互作用。因此，KIR只能识别MHC的存在，而不能识别多肽的性质。由于NK-92细胞株不表达任何KIR，可以通过一次过表达一种KIR来研究特定KIR配体的作用，以观察其对TCR-NK功能的影响。在这方面，初步结果表明，NK-92细胞的抗原特异性细胞毒作用不受任何特定抑制性受体的存在的影响。对原代NK细胞TCR修饰的研究也提供了KIR表达不会阻碍TCR在NK细胞上的功能的证据。然而，目前尚不清楚原代人NK细胞群体中不同范围的KIR如何影响TCR-NK细胞的功能，以及某些KIR-配体组合是否会产生有害影响。

尽管关于TCR-NK细胞的确切性质及其与TCR-T细胞的直接比较仍有许多疑问，但初步研究已成功地将NK细胞作为一种基于TCR的过继免疫治疗的新来源。未来的研究重点是比较产生TCR-NK细胞的不同方法，以及TCR信号与NK细胞中共受体或抑制性受体信号的相互作用，以支持这种有效靶向细胞内抗原的方法的临床转化，到目前为止，这一领域仍然是癌症免疫疗法(如CAR-T或CAR-NK细胞)无法企及的领域。

Morton LT, et al. T cell receptor engineering of primary NK cells to therapeutically target tumors and tumor immune evasion. J Immunother Cancer. 2022;10:e003715.

Lamers-Kok N, et al. Natural killer cells in clinical development as non-engineered, engineered, and combination therapies. J Hematol Oncol. 2022;15:164.

Cheng M, et al. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol Immunol. 2013;10:230–252.

Zhang X, et al. Cytokine release syndrome after modified CAR-NK therapy in an advanced non-small cell lung cancer patient: a case report. Cell Transplant. 2022;31:9636897221094244.

Karahan ZS, Aras M, Sütlü T. TCR-NK Cells: A Novel Source for Adoptive Immunotherapy of Cancer. Turk J Haematol. 2023 Feb 28;40(1):1-10.

Navarrete-Galvan L, et al. Optimizing NK-92 serial killers: gamma irradiation, CD95/Fas-ligation, and NK or LAK attack limit cytotoxic efficacy. J Transl Med. 2022;20:151.