炔基胺是构建与药物、农业化学、材料化学相关的杂环化合物的重要合成砌块，其通常可以以A或A’两种形式存在（Figure 1）。与炔基氮相连的吸电子基团（EWG）可以保证其具有足够的稳定性以及可调控的反应活性。近些年，一系列关于炔基胺的合成转化得到了广泛的研究（Figure 1a-1d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2003年，Bernhard Witulski课题组报道了利用钯催化炔基胺的杂环化反应实现了2-胺基吲哚的合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4257–4260）作为其课题组对炔基胺研究工作的延续，最近，法国国立卡昂高等工程师学院Carole Alayrac和Bernhard Witulski联合报道了钯催化1,3-二炔基胺与胺的串联环化反应，通过对反应条件的调控可以选择性地实现2-胺基-3-炔基吲哚或2-胺基-4-炔基喹啉的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202110221上（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以1,3-二炔基胺1a和4-甲基哌啶作为模板底物进行条件筛选。当底物在Pd(PPh3)4（10 mol%）为催化剂，KOH为碱，THF为溶剂的条件下反应两小时，可以以76%的产率得到吲哚产物2（Table1，entry 2）。为了提高KOH的溶解度，作者将反应溶剂变为乙醇，由此得到了新的喹啉类产物3a，产率为65%，并且没有检测到产物2a的生成（Table 1，entry 3）。随后作者对构建喹啉3a的反应条件进行优化，在TBAF（10 equiv）的存在下，1a在THF中，70 ℃条件下反应1 h后可以以80%的产率得到3a（Table 1，entry 6）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者分别利用两种反应条件对此选择性合成2-胺基-3-炔基吲哚或2-胺基-4-炔基喹啉类化合物的底物范围进行探索。实验结果表明反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 2-3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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‍（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）‍

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接下来，为了更好地理解选择性生成2-胺基-4-炔基喹啉产物的反应机理，作者进行了氘代实验（Scheme 4）。相应的1H-NMR比较结果表明氘原子出现在喹啉产物的C3和C11位置上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结合上述氘代实验，作者推测了此转化可能的反应机理（Scheme 5）。首先1,3-二炔基胺A在TBAF/KOH存在下脱Ts得到中间体B。随后，B中芳基碘与零价钯发生氧化加成得到螯合的钯物种C，而C可以通过胺的加成得到联烯衍生物中间体D。接着D通过Heck类型的环化过程得到环化的π-烯丙基钯物种E，而后通过β-H消除得到2-胺基-4-炔基喹啉。然而，当碘苯部分与零价钯发生氧化加成（A→F）的速度快于脱Ts（A→B）的过程时，反应优先可以形成中间体F，从而活化三键实现胺钯化过程得到2-胺基-3-炔基吲哚类化合物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

Carole Alayrac和Bernhard Witulski报道了钯催化1,3-二炔基胺与伯胺或仲胺的串联环化反应，通过对反应条件的调控可以分别实现2-胺基-3-炔基吲哚或2-胺基-4-炔基喹啉的合成。此反应的发展为炔基胺化学的发展提供了新的思路和方向。

论文信息：

Media-Driven Pd-Catalyzed Reaction Cascades with 1,3-Diynamides Leading Selectively to Either Indoles or Quinolines

Illia Lenko, Alexander Mamontov, Carole Alayrac,* Rémi Legay, and Bernhard Witulski*