其机制主要是由于TGF-β抑制细胞增值可以对细胞周期发挥阻滞作用，主要通过对细胞周期素（cyclin），细胞周期素依赖激酶（CDK）以及c-myc的表达水平以及功能状态进行调控，使得细胞停止在G1期。TGF-β通过诱导4EBP1和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂（p15、p21和p57）的表达来抑制细胞增殖。4EBP1与真核细胞起始因子4E（eIF4E）结合，抑制蛋白翻译，而p15、p21和p57通过抑制CDK-细胞周期蛋白复合物的活性，来阻止细胞周期进程，此复合物是G1/S转换所必需的。

此外，TGF-β还抑制了Cdc25a磷酸酶的表达，这种酶也是CDK-细胞周期蛋白激活所必需的，并负向调控了其他多个因子的表达，这些因子驱动了细胞周期进程和细胞增殖，包括Id蛋白、E2F和c-Myc。原癌基因c-myc是促进细胞从G1到S期进程的转录激活因子，TGF-β在多数细胞中还能通过下调c-myc的表达而达到对细胞生长的抑制。

图片来源于R&D

TGF-β的促癌作用

相对于TGF-β的抑癌作用，TGF-β的促癌作用大部分发生在癌症产生后较晚的时期，而且作用相对更丰富些，它可以通过促进肿瘤转移，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，以及促进血管的生产发挥它的促癌作用。

TGF-β促进肿瘤细胞转移

当肿瘤发生到晚期，很多肿瘤细胞已经对TGF-β的作用产生了一定耐受。而大多数肿瘤细胞都会通过自分泌或旁分泌产生TGF-β，导致肿瘤组织中的TGF-β浓度高过生理水平。这时TGF-β往往会促使肿瘤细胞发生EMT，促进肿瘤的浸润和转移。

TGF-β信号通路通过激活经典的smad通路或非smad通路，诱导snail1/2，ZEB1/2和HMGA2等转录因子的表达，从而促进上皮间充质转化，这些转录因子一方面可以抑制上皮细胞粘附蛋白的表达，同时会介导间充质蛋白的表达。这些改变将促使细胞极性和细胞间接触丧失，使得细胞获得一种迁移，浸润的表达，实现癌细胞向其他组织扩散。

图片来源于R&D

TGF-β促进肿瘤细胞的免疫逃逸

人类抗击肿瘤的防御体系中最重要的要素之一就是机体的免疫系统。随着肿瘤的形成，T淋巴细胞和自然杀伤细胞识别肿瘤细胞并对其特异清除。但肿瘤细胞可以利用TGF-β的免疫抑制功能躲避这一的免疫监控。TGF-β可以抑制T细胞和B细胞的增值，并抑制B淋巴细胞产生免疫因子。

最近的转基因小鼠研究中发现，与野生型基因小鼠对照相比较，CD4+和CD8+T淋巴细胞表明表达显性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤细胞，这一结果说明T淋巴细胞是TGF-β负性调控的重要靶点。此外，也有研究揭示了TGF-β抑制CD8+T淋巴细胞免疫活性的分子机制。通过作用于Smad通路，TGF-b抑制溶细胞因子的产生，包括穿孔蛋白，Caspase激活分泌因子颗粒酶A和B，促进凋亡因子Fas配体和γ干扰素。

TGF-β也可以通过抑制抗原提呈细胞（如树突状细胞）的功能，减弱T细胞的活性。在免疫反应过程中，树突装细胞成熟并有刺激T细胞的能力，但是，这一活化过程能背TGF-β阻断。另外，TGF-β介导免疫逃避的其它靶点包括抑制自然杀伤细胞和中性粒细胞，有研究表明肿瘤源性的TGF-β可以显著抑制树突状细胞活化的人CD4+T细胞的增值反应。

TGF-β促血管生成

肿瘤的生长或转移过程中需要足够的养分提供，所以异常丰富的血供是它的必要条件。在癌症发展中，TGF-β也可以通过促进血管的生成加速癌症的发展。有研究表明，在Ras转化的上皮细胞肿瘤中，TGF-β可以显著提高VEFG/VEGF-R的表达，从而促进肿瘤细胞的血管生成。另有研究表明在缺失TGF-β信号通路所依赖的TGF-β receptor I-III，以及缺少smad1或smad5的小鼠中，普遍会出现血管黑内皮细胞的缺陷。由此可见依赖于smad和TGF-β信号通路异常一定程度上可以通过血供的加强，促进肿瘤的发生发展。

早在19世纪苏格兰作家Robert Louis Stevenson就利用了人类原始的恐惧创作出了《化身博士》(The Strange Case of Dr. Jekyll & Mr. Hyde)一书，书中邪恶和美好存在于同一个人身上。如今TGF-β也在肿瘤中扮演了亦正亦邪的双面角色。而TGF-β中机体中的不同角色对于开发新型特殊的药物也将非常关键。如果大家在科研中正好也正涉及到了TGF-β在肿瘤中的作用，也不要忘记分清这时的TGF-β具体是敌还是友。返回搜狐，查看更多