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图7 BRAF(V600E)突变对MSS与MSI-H结直肠癌患者预后影响 BRAF(V600E)突变与否对于MSI-H结直肠癌患者预后无显著影响； BRAF(V600E)突变显著降低MSS结直肠癌患者预后生存率，适合作为MSS／MSI-L结直肠癌患者预后指标。 3、MSI-H的结直肠癌II期病人有较好的预后，但不能在5-FU治疗中获益。
图8 10年内的研究普遍证明化疗对MSI结直肠癌患者效益不大 MMR正常的结直肠癌细胞相比MMR缺陷的结直肠癌细胞对5-FU更敏感，许多研究表明MSI结直肠癌患者并不能从化疗中获益（图8）。
图9 5-FU对MSI-H结直肠癌患者治疗没有明显效果 MSI-H II期结直肠癌患者预后较好，化疗药物5-FU在治疗MSI-H结直肠癌患者中并未带来明显效益； MSS III期结直肠癌患者可从化疗中获益； MSI-H III期结直肠癌患者预后较差，不能从5-FU治疗中获益，目前研究发现使用FOLFOX化疗方案对MSI-H III期结直肠癌患者有较好的效果。 四、MSI与PD-1单抗免疫治疗 1、PD-1单抗免疫治疗 PD-1是免疫T细胞表面自我抑制性受体，通过特异地结合配体蛋白PD-L1或PD-L2抑制免疫T细胞活性。许多癌细胞通过高度表达PD-L1，抑制免疫T细胞的抗癌活性。 PD-1单抗免疫治疗(anti-PD-1 immunotherapy)：通过单克隆抗体特异地识别免疫T细胞上的PD-1受体，阻碍癌细胞PD-L1的识别，从而激活免疫T细胞活性，特异性地清除杀死带有多种异源抗原的癌细胞，实现对癌症的免疫治疗。
图10 anti-PD-1与anti-PD-L1对非小细胞肺癌患者的治疗显著 2012年同时发表在新英格兰医学杂志上的两篇文章报道了利用特异性的单克隆抗体阻碍PD-1与PD-L1识别结合，可用于治疗癌症晚期的患者，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，实现了PD-1单抗免疫治疗（图10）。目前，PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab经FDA批准,用于癌症的PD-1单抗免疫治疗。 2、MSI检测——NCCN指南PD-1单抗免疫治疗解读
图11 MMR基因状态对pembrolizumab治疗效益有影响 dMMR癌症患者从PD-1单抗免疫治疗获得更好的效益，可能的一个解释是dMMR癌细胞相比于MMR正常癌细胞，更易累积突变，产生大量异源抗原（MANA），可有效地被免疫T细胞识别，达到更好的免疫治疗（图12）。此外，dMMR癌细胞微环境更易使其表达PD-L1等，适用于PD-1单抗免疫治疗。
图12 MSI癌细胞PD-1单抗免疫治疗分子机制 MSI结直肠癌及其他类型MSI癌症晚期患者利用PD-1单抗免疫治疗获益较大。因此，MSI检测可用于有效地评估PD-1单抗免疫治疗在癌细胞治疗中的效益。 五、MSI检测——不仅仅只局限于结直肠癌患者中 MSI最早发现于结直肠癌患者中，但是近20多年的研究发现，MSI普遍存在于其他癌症类型患者中，其中包括子宫内膜癌，胃癌，肝细胞癌，黑色素瘤等癌细胞中（图13）。
图13 MSI普遍存在于各种癌细胞中 最近Ronald J Hause等人利用基因组全外显子测序技术，分析了18中癌症5930个基因组，发现其中14种癌症患者癌细胞中发生MSI，其中子宫内膜癌MSI频率最高为30%，胃癌与结肠癌为19%（图14）。
图14 14种常见癌细胞内发生MSI-H 同时，研究发现MSI-L与MSS癌症患者中MSI的分布及频率较一致，与其对癌症治疗的影响吻合，可归为一类，而MSI-H分布与癌症患者生存率相关。10个最易发生MSI的位点普遍存在于各种癌细胞中，并且由于MSI普遍存在于各类癌症患者中，因此MSI检测不仅仅只局限于结直肠癌的诊断治疗及预后评估，可用于各类癌症患者中，使其获得更好的治疗。 六、MSI检测适宜人群： 1、所有结直肠癌患者；2、所有子宫内膜癌患者；3、符合HNPCC临床筛查标准的胃癌患者。 附：结直肠癌MSI临床分子检测
图15 常用MSI结直肠癌临床分子检测 基于两种MSI结直肠癌分子机制的不同； 结合使用IHC，MSI分子检测及BRAF基因检测，提高精准性； 针对不同的MSI结直肠癌，制定不同的癌症治疗方案，有效地评估预后生存率。 ——MSI结语“精准”医疗的目的是精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。MSI检测有效地实现了对特定种类的癌症患者的精准医疗，减少盲目性，提高MSI癌症患者的治愈率。参考文献： 1、William R. Jacobs, et al, Science, 1993, 260:816-818 2、C. Richard Boland, et al, Cancer Research, 1998, 58:5248-5257 3、Truninger K, et al, Gastroenterology, 2005, 128(5):1160-71 4、Cecilia Guastadisegni, et al, Eur J Cancer, 2010, 46:2788-2798 5、C. Richard Boland, et al, Gastroenterology, 2010, 138:2073-2087 6、Daniel J. Sargent, et al, J Clin Oncol, 2010, 28:3219-3226 7、Bruno Buecher, et al, Dig.Liv.Disease, 2013, 45:441–449 8、Yu Nakaji, et al, J Cancer Res Clin Oncol, 2016, doi 10.1007/s00432-016-2275-4 9、Suzanne L. Topalian, et al, N Engl J Med, 2012, 366, 26:2443-2454 10、Julie R. Brahmer, et al, N Engl J Med, 2012, 366, 26:2455-2465 11、Sarah b. Goldberg, A J of Hematology/oncology, 2015, 11, 9:10-13 12、D.T. Le, et al, N Engl J Med, 2015, 372, 26:2509-2520 13、Jonathan C. Dudley, et al, Clin Cancer Res, 2016, 22, 4:813-820 14、Ronald J Hause, et al, Nat Medicine, 2016, doi:10.1038/nm.4191 15、Frank A. Sinicrope, Nat. Rev. Clin. Oncol, 2010, 7, 174–177 16、William K. Funkhouser, et al, JMD March, 2012, 14, 2:91–103 来源：元码基因 |
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