·指南解读·

聂子元，罗建民*

(河北医科大学第二医院血液内科，河北省血液病重点实验室，河北 石家庄 050000)

[关键词] 原发性骨髓纤维化；指南；解读 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2019.07.001

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)是由异常造血干细胞的克隆性增殖，导致进行性骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)[1]。PMF主要临床表现包括进行性血细胞减少、髓外造血导致脾肿大、全身症状(如疲劳，盗汗，发热)、恶液质、骨痛、脾梗塞、瘙痒、血栓形成和出血等[2]。与其他BCR-ABL1融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(BCR-ABL1-negative MPN)，如真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)相比，PMF向急性白血病转变的概率明显增加，约20%的PMF患者最终会转变为急性白血病，这些急变的患者预后极差；且PMF患者生活质量差，很多患者最终死于合并症，主要包括心血管事件、血细胞减少所致的感染和出血等[3]。2018年在美国血液学年会上梅奥诊所报告了从1967-2017年诊断的3 023例MPN患者疾病亚组间生存率，发现ET的中位总生存期为18年，PV为15年，而PMF只有4.4年，远远低于PV与ET。因此，近年来临床上对PMF的诊断与治疗极为重视。

2015年，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头发布了《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)》，为PMF的诊断与治疗提供了可靠的依据。随着对疾病认识的不断深入，靶向药物临床使用及诊断水平的提高，2016年WHO更新了血液系统髓系肿瘤的分类与诊断。2019年，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组制定了《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2019年版)》，现将新版指南加以解读并结合临床工作介绍笔者是如何诊断和治疗PMF的。

基于2016年WHO诊断标准，新版指南推荐PMF诊断涉及病史采集、实验室检查及骨髓病理学检查等多个方面。临床工作中，除了存在骨髓增殖性肿瘤典型的临床表现外，当外周血涂片中出现泪滴样红细胞时要高度怀疑PMF的可能；另外，PMF通常与JAK2V617F、CALR或MPL基因突变密切相关，故拟诊为PMF的患者必须进行以上3种基因突变的检查；而ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL基因突变与PMF疾病进展和预后相关，有条件的单位可作为二线检测指标。PMF的诊断及纤维化程度依赖于骨髓活检，新版指南中纤维化程度与2016年WHO诊断标准相一致，根据骨髓病理的检测，将纤维化程度分为MF-0级、MF-1级、MF-2级和MF-3级。

2016年WHO诊断标准进一步将PMF分为纤维化前期PMF(prefibrotic PMF，prePMF)和明显纤维化期PMF(overt fibrotic PMF)。在新版指南中也将PMF细化为纤维化前期/早期PMF及明显纤维化期PMF。将已经出现JAK2V617F/CALR/MPL基因突变或其他相关基因突变而未发生明显骨髓纤维化定义为纤维化前期，为临床诊断及进一步认识疾病提供了依据。

在鉴别诊断方面，PMF应与包括慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、PV、ET、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)和“急性骨髓纤维化”相鉴别。应用BCR-ABL1细胞遗传学或分子检测能够比较容易地区分CML与PMF。若患者临床上符合PV诊断标准，即使表现出明显的骨髓纤维化，也应诊断为PV[4]；纤维化前期PMF临床表现及血常规与ET相似，且两者均可能存在JAK2、CALR或MPL突变，因而形态学差异在两者鉴别诊断中更为重要：ET中的巨核细胞大而成熟，而prePMF巨核细胞成熟异常，伴有染色质过度和不规则折叠[5]；而当骨髓中出现病态造血时应怀疑MDS的诊断可能[6]；CMML患者外周血单核细胞计数常>1×109/L，可作为与PMF的主要鉴别方法[7]；急性期患者骨髓纤维化(急性骨髓炎伴骨髓纤维化或急性巨核细胞白血病)通常伴有严重的全身症状，全血细胞减少，轻度或无脾肿大，以及外周血原始细胞增多，这些均有助于与PMF相鉴别[8]。

尽管越来越多的手段帮助临床医生逐步认清PMF的本质，增加诊断的准确性，但临床中PMF仍存在误诊、漏诊的现象。因此，对于怀疑骨髓增殖性疾病的患者，应完善基因检查，以防遗漏PMF尤其是prePMF的诊断。此外，PMF骨髓易出现干抽现象，可用外周血代替。骨髓活检要注意取材的质量，才能尽可能避免误诊、漏诊每1例可疑患者。

2019版指南仍然推荐国际预后评分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS)、动态国际预后评分系统(Dynamic International Prognostic Scoring System，DIPSS)及修订的动态国际预后评分系统(Dynamic International Prognostic Scoring System-Plus，DIPSS-plus)作为预后评价系统。

PMF的预后评估模型始于2009年的IPSS积分系统。IPSS积分包含5个独立的预测因子：年龄>65岁 (1分)、血红蛋白25×109/L (1分)、外周血原始细胞≥1% (1分)以及存在体质症状(1分)；IPSS积分系统将PMF患者分为：低危、中危-1、中危-2和高危，中位总生存期分别为11.3年、7.9年、4年和2.3年[9]。IPSS积分在临床上广泛应用，但只适用于初治的PMF患者。随后开发了一种动态预后模型即DIPSS，该模型利用与IPSS相同预后变量，但可以在疾病过程中任何时间应用。 DIPSS将血红蛋白[10]。

尽管上述预后评价体系能将PMF的预后进行较好的评价，但未能将分子生物学指标纳入其中，故存在一定的局限性。DIPSS-plus预后评估系统又纳入另外3种不依赖DIPSS的风险因子：血小板计数9/L、是否需要输血和有无不利的核型。DIPSS积分系统将患者分为低危组(无风险因素)、中危-1组(1个风险因素)、中危-2组(2～3个风险因素)和高危组(大于4个风险因素)，中位总生存期分别为15.4年、6.5年、2.9年和1.3年[11]。

近年来，新的预后积分系统也在临床上得以应用。MIPSS70、MIPSS70+2.0和GIPSS的预后模型突出了驱动因子在PMF预后中的作用。MIPSS70应用于70岁以下的患者，纳入9个变量，其中包括3个遗传(缺乏CALR1型或类似突变；存在高危突变，特别是ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1或IDH2；存在≥2个高危突变)和6个临床危险因素(血红蛋白25×109/L；血小板9/L；外周血原始细胞≥2%；骨髓纤维化程度≥2级和存在体质症状)。MIPSS70+2.0版本进一步修订细胞遗传学风险水平，将U2AF1Q157作为独立的高危风险突变，并调整性别相关的血红蛋白阈值。MIPSS70+2.0预后系统包含9个危险因素，包括5个遗传因素和4个临床表现。5个遗传变量包括非常高风险核型(4分)、不利核型(3分)、≥2个高危风险突变(3分)、存在1个高危风险突变(2分)、CALR突变(2分)；MIPSS70+2.0版中的4个临床变量包括全身症状(2分)、严重贫血(女性血红蛋白水平[12]。

GIPSS预后评价系统完全依赖于突变和核型。将纳入研究的641例PMF患者的多变量分析仅限于遗传风险因素，包括：非常高风险核型(VHR)(2分)，不利核型(高分子风险)(1分)，CALR/ASXL1/SRSF2/U2AF1Q157突变(1分)作为独立危险因素。GIPSS将患者分为低危(0分)、中危-1(1分)、中危-2(2分)和高危(≥3分)4个危险分级，相应的中位总生存期为24年、8年、4.2年和2年[13]。

更多的预后评价系统的应用，对于临床上全面评估PMF的病情及进展提供的可靠手段，对于有条件的单位，可以有选择地应用MIPSS70等包含驱动基因的预后评价体系，以便为患者提供最有益的治疗选择。

3.1 常规药物治疗 一般而言，细胞毒性药物(包括使用羟基脲或芦可替尼)治疗PMF相关性贫血是毫无意义甚至可能有害的。在治疗PMF相关贫血方面，笔者一般会用到的药物包括雄激素、糖皮质激素，二者联合或小剂量沙利度胺联合糖皮质激素。这些药物起效时间较长，1/3至半数的患者贫血症状会得到改善或进展减缓，药物不良反应包括雄激素的肝毒性和雄性化作用，沙利度胺的周围神经损害，故需要门诊密切观察药物的不良反应及及时调整用药。笔者一般不建议使用促红细胞生成素，因为它们对输血依赖患者无效，并且可能加剧脾肿大。有研究者对已发表文献进行Meta分析，结果显示促红细胞生成素治疗PMF贫血的有效率为30%～40%，故需要更多证据证实促红细胞生成素在PMF贫血中的作用[14]。

治疗PMF相关脾肿大既往首选药物是羟基脲，文献报道约50%左右患者脾脏可有不同程度回缩[15]，但在长期的临床观察中发现，脾脏对羟基脲的持续反应短，最多1年，持续使用羟基尿的收效甚微。羟基尿主要不良反应是骨髓抑制，故临床上要密切监视患者血常规变化情况，调整羟基尿的使用。芦可替尼作为一种强有效的JAK2/JAK1抑制剂，是迄今为止唯一被美国食品和药物管理局批准的治疗骨髓纤维化的靶向治疗药物，并已在中国上市并被批准用于治疗骨髓纤维化及真性红细胞增多症。对羟基尿难治的PMF的脾肿大患者，芦可替尼提供了一种非常有效的替代方案，并且还具有缓解全身症状并减轻疾病相关的症状，如疲劳、体重减轻、腹痛、剧烈瘙痒、盗汗和骨疼痛。在著名的COMFORT-1试验中，芦可替尼与安慰剂(n=309)进行了比较，芦可替尼治疗组脾脏反应率约为42%，而安慰剂则为[16]。在COMFORT-2试验中，将芦可替尼与最佳治疗方案(n=219)进行比较，结果显示使用芦可替尼时脾脏反应为28.5%[17]。芦可替尼主要不良反应包括贫血(31%)和血小板减少(34.2%)，在芦可替尼治疗中止期间可出现明显戒断症状，包括脾肿大加速、血细胞减少症加重、血流动力失代偿及脓毒性休克样综合征[18]。

基于以上的研究报道，在临床实际应用中，对于脾脏重度肿大及伴有明显临床症状的PMF患者，存在芦可替尼使用适应证，首先推荐使用芦可替尼，同时作好芦可替尼应用过程中可能出现的血小板减少、贫血、重度感染的治疗准备，建议芦可替尼尽量在三级综合医院使用，并且在有经验的医师指导下用药，以保证药物相关不良反应能够得到及时处理。

3.2 异基因造血干细胞移植(allo-hematopoietic stem cell transplantation,ASCT) 尽管ASCT是能够治愈PMF的唯一方法，但大多数中国PMF患者在行ASCT治疗前已经经历了数年甚至数十年的治疗，患者一般情况差，可能存在着输血依赖、铁过载、恶液质及心肺功能异常等情况，故应充分考虑ASCT所涉及的风险及患者的受益之间的关系。在PMF最大的ASCT研究发现，5年无病生存和治疗相关死亡率分别为33%和35%，并且降低预处理方案并没有影响相关死亡率。在另一项降低预处理方案的ASCT临床研究显示，PMF 5年无病生存为51%，这是非常可喜的；但49%的患者发生慢性移植物抗宿主病，而脾切除史并未影响预后[19]。另外一项大型研究纳入233例接受ASCT的PMF患者，随访中位数为8年，可评价的65例患者5年生存率为53%，单因素分析显示存活率受年龄、合并症指数、疾病分期与不良核型的影响；在多变量分析中，确定了疾病分期和合并症指数是主要不良因素；此外，不良染色体核型和输血依赖也与ASCT生存率相关[20]。

梅奥诊所总结1996年1月至2014年12月期间行ASCT的67例PMF患者，中位随访时间为60个月后，28例患者(42%)死亡，7例患者(10%)复发；急性移植物抗宿主病(Ⅱ～Ⅳ级)发生率为68%，慢性移植物抗宿主病发生率为44%。3例(4%)中性粒细胞患者植入失败，9例(13%)血小板植入失败，9例(13%)红细胞植入失败； 中性粒细胞、血小板和红细胞的中位植入时间分别为17 d、23 d和33 d；中位生存期为118个月，5年无病生存为62%，生存率不受高风险或不利核型的影响。

目前关于ASCT之前是否使用JAK抑制剂或脾切除术仍存在争论。目前尚无在ASCT之前使用JAK抑制剂能使患者受益的直接证据，而最近的研究表明ASCT前脾切除术可能使患者受益[21]。

上述研究证实，ASCT能够使接近半数的PMF患者受益。因此，笔者建议，即使存在较高的移植相关死亡率，但对于存在高危基因异常及急变风险的患者，或者是MIPSS70+2.0版“高”或“非常高”风险患者，ASCT可作为首选治疗方案。在可能接受造血干细胞移植的患者进行HLA配型，并及早进行ASCT的准备。

3.3 脾切除术 传统观念认为，作为髓外造血的重要器官，脾肿大是维持现有血细胞水平的代偿性反应，故以往对PMF患者实施脾切除术是相对禁忌的。但目前观点认为，脾脏切除术可以应用于药物难治的症状性脾肿大的PMF患者以减轻患者症状。脾切除术的适应证包括腹痛和不适、症状性门静脉高压症、严重血小板减少症和输血依赖。在一个包含314例脾切除PMF患者的报告中，脾切除术后的中位生存期为19个月，超过75%的患者从手术中获益，具体的益处包括减少输血和增加血小板计数；28%的患者出现围手术期并发症，包括感染、静脉血栓形成和出血，围手术期死亡率为9%；术后使用肝素抗凝可预防脾切除术后早期血栓发生；但仍有大约10%的患者在脾切除术后出现进行性肝肿大，29%患者出现的血小板增多[22]。梅奥诊所回顾了120例行脾切除的PMF患者，中位生存期为1.5年，但患者年龄>65岁，白细胞计数>25×109/L，输血依赖和外周血原始细胞≥5%等因素对脾切除术后存活率有不利影响[23]。

因此，对于临床中存在明显脾梗死、严重门脉高压、腹水的PMF患者，需评估患者的一般情况及患者对手术的耐受性，酌情行脾切除术改善患者症状。

3.4 脾脏放射及经颈静脉肝内门体分流术治疗 脾脏照射可使脾脏暂时缩小，但也可能导致严重全血细胞减少。经颈静脉肝内门体分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)被证实可以缓解门静脉高压症状。随着技术的进步和特殊涂层支架的引入大大提高了TIPS的通畅性和临床疗效。目前的TIPS适应证包括复发性静脉曲张出血和难治性腹水。对于不能耐受脾脏切除的患者，以上2种治疗方法不失为改善临床症状的治疗选择，但应密切监测治疗的不良反应。

目前，分子遗传标记在包括PMF在内的肿瘤的诊断、预后和治疗中发挥着重要作用。基因突变现已正式纳入WHO中PMF和其他MPN的诊断标准。然而，这些突变不是疾病特异性的，形态学诊断及临床表现对于PMF才是必需的。PMF中的遗传标记也被证实与预后相关，逐步成为预后评价系统的重要组成部分。

迄今为止能够延长PMF生存率或治愈PMF的唯一方式是同种异体干细胞移植。然而PMF患者中存在着高达50%的移植相关死亡率。因此，对于患者个体而言，要全面评估ASCT的风险与ASCT的预期生存，作出有利于患者的最佳选择。另外，目前对PMF的药物治疗主要是姑息治疗和对症治疗，并不能有效地改变疾病自然史或延长生存期；JAK抑制剂治疗价值仅限于减轻症状和使脾脏回缩，尚未显示可逆转骨髓纤维化或诱导完全或部分缓解的作用，但对于脾脏重度肿大及临床症状明显且存在芦可替尼适应证的PMF患者，应首先推荐使用芦克替尼治疗，但应严密监视及积极处理药物相关不良反应。

总之，对于PMF的诊断和治疗，要依据指南，结合临床，充分评估患者预后作出对患者最有利的选择，尽可能延长患者的生存期及改善患者的生存质量，从而使患者更多受益。

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[中图分类号] R551.3

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2019)07-0745-05

[收稿日期]2019-04-20；[修回日期]2019-04-28

[作者简介]聂子元(1984-)，女，河北石家庄人，河北医科大学第二医院主治医师，医学博士，从事血液内科疾病诊治研究。

*通信作者。E-mail：[email protected]

(本文编辑：许卓文)