MODY是最常见的一类单基因突变型糖尿病，白种人和黄种人均有报道，MODY估计约占所有糖尿病患者的 1%~5%，欧洲地区 MODY 的人群患病率基本接近，估计为 68/100 万~108/100 万［4］，美国MODY 患病率估计为 21/100万［5］。然而，亚洲人群患病率目前尚不清楚。截至目前，MODY共发现有14 种基因突变类型，而在不同种族中，MODY 致病基因谱亦有明显差异。白种人HNF1A及GCK基因突变比率为70%~80%，而中国人、日本人的HNF1A及GCK突变比率仅为5%~10%［6‐7］。值得注意的是，由于MODY起病隐匿，发病初期很少出现明显代谢紊乱，后续进展缓慢，临床表现多样，临床症状与1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）及 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）均有重叠，且部分患者无典型的家族聚集表现或家系调查困难 ，临 床 常 常 被 误 诊 为 T1DM 或 T2DM。 因 此 ，MODY的患病率可能被低估。

临床特点

MODY 包含了一系列表现为常染色体显性遗传的单基因糖尿病，典型的MODY往往有3代及以上的家族史、青年起病（25 岁前）、无 T1DM 相关的自身抗体、不需要胰岛素治疗且无酮症倾向。目前已鉴定出 14 个不同的 MODY 亚型，分别由 14 个不同的致病基因突变所致，其中的3个MODY亚型和其相关基因（B 淋巴细胞激酶、成对盒 4 和 Krüppel样转录因子11）的致病性尚存在争议（表1）。

GCK、HNF1A 和 HNF4A 是常见的 MODY 致病基 因 ，其 次 是 肝 细 胞 核 因 子 1B（hepatic nuclear factor 1B，HNF1B），其 余 的 致 病 基 因 都 非 常 罕见［23］。本共识主要介绍 4 种常见 MODY 的临床特点。

一、HNF4A‐MODY（MODY1）

是由于编码肝细胞核因子 4α 蛋白的 HNF4A基因突变所致［8］。HNF4A 基因突变导致胰岛 β 细胞受葡萄糖刺激后分泌的胰岛素减少，且这种分泌缺陷随着时间的推移进行性加重。患者常常在青春期或儿童期已出现高血糖，虽然磺脲类药物治疗的初始效果良好，但随着时间的推移与胰岛素分泌缺陷的进展，患者最终往往需要胰岛素治疗。HNF4A‐MODY 患者因血糖控制不佳发生微血管病变的风险与普通T2DM类似。

HNF4A‐MODY的临床特点如下：

1.胎儿或新生儿存在过度胰岛素分泌，新生儿可出现一过性高胰岛素血症性低血糖，至少50%以上的患者出生时为巨大儿［24］。

2.患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗［25］。

3.患者在起病早期对磺脲类药物较敏感，小剂量的磺脲类药物可维持良好的血糖控制。

二、GCK‐MODY（MODY2）

由于编码葡萄糖激酶的 GCK 基因突变所致。葡萄糖激酶主要功能是将葡萄糖磷酸化为葡萄糖‐6‐磷酸，并充当胰岛 β 细胞的葡萄糖感受器，该酶的缺陷会导致葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高［8］。

GCK‐MODY的临床特点如下：

1.患者的高血糖通常稳定且轻微，主要表现为轻度空腹高血糖（5.7~8.3 mmol/L）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）轻度升高（5.7%~7.6%）［26］。

2.常规口服降糖药物治疗效果差［23］。

3. 患者患糖尿病大血管和微血管并发症的危险非常低。

三、HNF1A‐MODY（MODY3）

由于编码肝细胞核因子 1α 蛋白的 HNF1A 基因突变所致，是白种人中最常见的 MODY 亚型。HNF1A 蛋白是 β 细胞中胰岛素基因的弱反式激活因子，HNF1A 基因突变可导致胰岛素分泌异常。和 HNF4A‐MODY 类似，HNF1A‐MODY 患者没有明显的胰岛素抵抗，部分使用胰岛素治疗的患者在明确 HNF1A基因存在突变后成功转换为磺脲类药物单药治疗［27］。患者的胰岛素分泌缺陷会随着病程逐 渐 加 重 ，因 此 最 终 往 往 需 要 胰 岛 素 治 疗［5］。HNF1A‐MODY患者发生微血管病变比例较高。

HNF1A‐MODY的临床特点如下：

1. 由于 HNF1A蛋白调控肾小管上皮细胞中钠‐葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 2（sodium‐glucose cotransporter 2，SGLT2）基因的表达，HNF1A 基因突变可导致肾糖阈降低，出现尿糖阳性，类似于临床上使用SGLT2抑制剂，在未发病的基因突变携带者中也可检测到葡萄糖负荷引起的糖尿［28］。

2.患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗，常被误诊为T1DM［28］。

3.对磺脲类药物比较敏感，降糖效果优于二甲双胍，治疗T2DM的标准剂量磺脲类药物偶可诱发低血糖［29］。

4. 和其他类型糖尿病相比，超敏 C 反应蛋白（high sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP）水 平更低［30‐31］。

四、HNF1B‐MODY（MODY5）

由于编码肝细胞核因子 1β 蛋白的 HNF1B 基因缺陷所致［12］。特别值得注意的是，除了基因点突变以外，HNF1B基因的大片段缺失也十分常见，约占所有 HNF1B‐MODY 患者的一半，HNF1B 基因的大片段缺失通常是 17q12 缺失综合征的一部分。此外，HNF1B‐MODY患者中约有一半为新发突变，没有家族史。HNF1B‐MODY患者的临床表型十分丰富，包括早发糖尿病、胰腺萎缩、泌尿生殖系统发育异常、缓慢进展的肾功能不全、低镁血症等。其中，肾脏的发育和功能异常是 HNF1B‐MODY 的1 个重要临床特征。与 HNF1B 基因点突变不同，HNF1B 基因大片段缺失的患者还可合并出现神经、精神系统的异常［32］。

HNF1B‐MODY的临床特点如下：

1.患者可表现为各种肾脏发育异常，其中肾囊肿十分常见，此外还可表现为孤立肾、马蹄肾、肾积水、肾小管功能障碍等。患者常常伴有缓慢进展的肾功能不全。

2. 生殖系统畸形亦常见，男性患者可有隐睾、尿道下裂、附睾囊肿、输精管发育不全等。女性患者可表现为双角子宫、双子宫、子宫缺如、双阴道、阴道发育不全等。

3.由于HNF1B 蛋白对于胰腺内外分泌腺的发育均十分重要，患者在发育阶段即存在β细胞数量不足，因此常在青春期或成年早期被确诊为糖尿病，且通常需要胰岛素治疗。

4.影像学可表现为胰腺萎缩（部分胰腺组织缺如），同时合并胰腺外分泌腺功能障碍，粪便弹性蛋白酶减少。

5. 患者常表现为低镁血症，同时合并低尿钙，个别患者还可合并出现甲状旁腺功能亢进。

6.患者可有肝酶升高及胆汁淤积，可有高尿酸血症及痛风发作。

7.大片段缺失的患者还可合并神经、精神系统异常，如自闭症、癫痫、认知障碍等。

MODY筛查

一、临床筛查

根据MODY的定义，临床筛查应重点关注发病年龄