肝纤维化是不同病因慢性肝病进展的重要转折点，其严重程度与慢性肝病预后相关。进展期肝纤维化或肝硬化患者发展为临床失代偿、发生肝病相关死亡和罹患肝细胞癌(HCC)风险升高。肝活检是公认的评估肝纤维化的参考标准，可详细评估肝纤维化程度。由于肝活检是一项有创检查，对标本要求高，病理诊断存在一定难度，因此非侵入性无创检测(NITs)可以作为诊断肝纤维化的理想指标。此外，NITs还可提供肝纤维化分期以外的评估预后的信息，以监测肝纤维化及其并发症的发展。《欧洲肝病学会临床实践指南：肝脏疾病严重程度及预后的无创检测(2021年更新)》提供了NITs评估慢性肝病的最佳证据指导。基于牛津循证医学中心(OCEBM)和QUADAS-2诊断研究准确性工具的证据水平(LoE)被用作证据质量的衡量标准，建议强度根据OCEBM进行分级。LoE分类和建议基于两个类别：强或弱。本文对该指南的推荐意见进行介绍。

用于评估慢性肝病的NITs包括：(1)血液学检测(血清纤维化标志物，实验室检查)；(2) 评估肝组织物理性质的方法(如肝脏硬度，衰减程度，黏度)；(3) 评估肝脏和其他腹部器官的影像学方法。不同的NITs在肝纤维化诊断和分期方面主要优缺点见表1。

NITs适用于下列人群：(1)普通/低患病率人群中的晚期纤维化患者；(2) 酒精性肝病患者；(3)获得持续病毒学应答(SVR)的慢性丙型肝炎患者；(4)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者；(5)胆汁淤积和自身免疫性肝病患者[原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)]；(6) 代偿性进展期慢性肝病(cACLD)和门静脉高压患者。

1普通人群/低患病率人群

1.1 与肝活检相比，无创评分识别低患病率人群中存在肝病风险的患者的准确度如何？

推荐意见：

(1) 在低患病率人群中，无创肝纤维化检测是排除而不是诊断晚期肝纤维化的检查(LoE 1，强烈建议)。

(2) 无创肝纤维化检测应优先用于有晚期肝纤维化风险的患者(有代谢危险因素和/或滥用酒精)，而不用于未经筛选的普通人群(LoE 2，强烈建议)。

(3) ALT、AST和血小板计数应作为疑似肝病患者的初筛手段，以方便计算无创评分(LoE 2，强烈建议)。

(4) 建议在初级保健中对有肝纤维化风险的人群(有代谢危险因素和/或滥用酒精)使用通过自动计算和系统报告即可得出结论的简单无创纤维化检测方法，如FIB-4，以改善风险分层和风险评估并进一步接受诊治(LoE 2，强烈建议)。

FIB-4比其他简单的NITs更易于计算和执行。简单的NITs包括AST、ALT和血小板计数，应作为肝脏血液学检测指标的一部分在基层医疗中常规进行。尽管在初级保健肝纤维化筛查过程中，简单的纤维化评分可能起到"把关测试"的作用，但其仅包括肝损伤的间接标志物(AST、ALT)、危险因素(年龄、BMI、糖尿病)或肝功能和门静脉高压(血小板计数、胆固醇)，而不是肝纤维化的直接标志物。

因此，不应盲目单一使用FIB-4或类似的间接无创检测作为诊断方法。即使NITs值正常，如果怀疑有肝病，应将患者转诊至上级医疗机构进行更准确地检查。

1.2 无创性评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法能否提高低患病率人群肝病风险患者晚期纤维化的识别率？

指南声明：

无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法可以识别低患病率人群中的晚期纤维化患者，其准确性明显高于单纯临床诊断(LoE 1)。

推荐意见：

(1) 代谢危险因素和/或酒精滥用所致的晚期纤维化风险的患者应通过无创纤维化检测进行相关风险分层(LoE 1，强烈建议)。

(2) 在检测低患病率人群的晚期肝纤维化程度时，NITs的选择和诊断流程的设计应咨询肝脏疾病专家(LoE 3，强烈建议)。

与标准的诊疗流程相比，对晚期肝纤维化风险人群实施无创纤维化检测可显著提高晚期纤维化/肝硬化病例的检出率。只有一致的NITs才能产生与肝活检相当的诊断准确性，目前单个NIT的诊断准确性不够，尤其是对于肝硬化的诊断。因此，当在二级医疗机构以外的高危人群中进行NITs检查时，建议肝病科医生参与并指导。具体诊断流程如图 1所示。

图1 初级保健或非肝病门诊患者使用NITs的诊断流程

注：*FIB-4可用于代谢相关因素和/或酒精性肝病患者，以确定是否需要转诊到肝脏专科诊所；#在转诊给肝脏专家之前或之后可根据当地可用性和途径进行瞬时弹性成像或FIB-4评估；**使用临界值：ELFTM 9.8(NAFLD/ALD)，FibroMeter 0.45 (NAFLD)，Fibrotest 0.48(NAFLD)。

2酒精性肝病(包括肝纤维化、酒精性肝炎和脂肪变性)

推荐意见：

(1) 在酒精性肝病患者中，在临床实践中建议使用肝脏硬度值TE＜8 kPa作为临界值来排除晚期纤维化，如果无法进行TE检测，可使用NITs作为替代方法(LoE 3，强烈建议)。

(2) 有酒精性肝病风险的患者转诊后，采用TE进行LSM检测，在考虑假阳性的因素后，建议TE在12~15 kPa的范围可诊断晚期纤维化(LoE2，强烈建议)。

(3) 对于肝脏硬度和肝脏炎症生化指标(AST或GGT＞2倍正常值上限)升高的患者，应在至少戒酒或减少饮酒量后1周再次复查(LoE 3，强烈建议)。

酒精性肝病是肝脏相关的死亡和发生晚期纤维化的主要原因。酒精摄入是否会导致LSM假阳性尚存争议。研究表明，肝脏硬度增加与酒精相关脂肪性肝炎而非酒精本身有关。当AST＞2倍正常值上限时，应警惕LSM假阳性。由于缺乏证据，目前无法就酒精相关代偿性肝病的预后标志物提出任何病因特异性建议。

3HCV抗病毒治疗/获得SVR后

3.1 与肝活检相比，获得SVR的HCV相关cACLD患者中，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法对肝纤维化分期的准确度如何？

指南声明：

在抗病毒治疗前诊断为cACLD的HCV患者，TE和其他弹性成像方法的无创评分和LSM在检测SVR后纤维化逆转方面并不准确(LoE 3)。

推荐意见：

(1) 目前不推荐常规使用无创评分和LSM通过TE和其他弹性成像方法来检测HCV患者SVR后的纤维化缓解(LoE 3，强烈建议)。

(2) 未经治疗的HCV患者使用TE测量的LSM界值不能用于SVR后肝纤维化的分期(LoE 4，强烈建议)。

在接受基于干扰素方案治疗的HCV合并cACLD患者中，获得SVR后肝纤维化逆转。直接抗病毒药物治疗可使大多数HCV肝硬化患者获得SVR，更多的患者在清除病毒后肝纤维化逆转。

3.2 与肝活检、肝静脉压力梯度(HVPG)、Child-Pugh或MELD评分相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在预测获得SVR的cACLD患者临床结局(如肝功能失代偿、HCC)方面的准确性如何？

指南声明：

对于HCV抗病毒治疗前的cACLD患者，SVR后LSM有助于细化肝病相关并发症风险的分层；在明确风险分层之前，可以每年重复测量LSM的变化情况(LoE 3)。

推荐意见：

(1) 无论SVR后NITs的结果如何，HCV抗病毒治疗前cACLD患者应持续监测HCC和门静脉高压的情况(LoE 3，强烈建议)。

临床显著的门静脉高压症(CSPH，HVPG≥10 mmHg)是决定cACLD患者预后最重要的因素。HCV相关cACLD患者，SVR可降低肝病相关并发症的风险，如肝脏失代偿、HCC以及全因死亡率。然而，获得SVR后肝病相关并发症风险仍然存在，尤其是HCC，无创检测方法在分层风险中的作用尚存在争议。

4NAFLD/NASH

4.1 与肝活检相比，无创评分和影像学方法在诊断有代谢危险因素和/或疑似NAFLD患者的脂肪变性方面准确性如何？

指南声明：

(1) 受控衰减参数(CAP)是一种很有前景的快速、标准化的脂肪变性瞬时检测技术。然而，鉴于其可及性有限，且与超声检测相比缺乏头对头的研究，目前受控衰减参数未被推荐为一线技术(LoE 2)。

(2) 虽然尚未达成一致，CAP测定值为275 db/m可作为诊断脂肪变性界值，其检测脂肪变性的灵敏度在90%以上(LoE 2)。

推荐意见：

(1) 临床实践中不建议采用无创评分诊断脂肪变性(LoE 2，强烈建议)。

(2) 尽管存在局限性，临床实践中推荐传统超声作为诊断脂肪变性的一线工具(LoE1，强烈建议)。

(3) 磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)是检测和定量脂肪变性最准确的无创方法。鉴于其成本高、可及性差更适合用于临床试验，而不推荐作为一线检测方法使用(LoE2，强烈建议)。

4.2 与肝活检相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在评估NAFLD严重程度(NASH和肝纤维化分期)方面的准确性如何？

指南声明：

对于NAFLD患者，因为现有NITs准确性欠缺，肝活检仍然是NASH诊断的参考标准(LoE 2)。

推荐意见：

(1) NAFLD患者：在临床实践中，建议使用以下NITs来排除晚期纤维化(LoE 1，强烈建议)：TE＜8 kPa的LSM；ELFTM＜9.8或FibroMeterTM＜0.45或FibroTest＜0.48；FIB-4＜1.3或NFS＜-1.455。

(2) FIB-4＞1.3的患者，可使用TE和/或血清指标排除或诊断晚期纤维化(图 1)(LoE 2，强烈建议)。

(3) MRE是最准确的无创肝纤维化分期方法。然而，它在F3~F4纤维化诊断方面仅略优于其他NITs，鉴于其成本高和可及性差，不推荐其作为一线NITs(LoE 2，强烈建议)。

4.3 与肝活检、HVPG、Child-Pugh或MELD评分相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在预测NAFLD患者肝脏相关预后方面的准确性如何？

推荐意见：

(1) 血清评分(APRI，FIB-4，NFS，ELFTM)和TE测定的LSM用于NAFLD相关结局风险的分层(LoE3，强烈建议)。

(2) NITs的重复测量可用于改善NAFLD/NASH患者肝脏相关事件的风险分层。尽管缺乏评估LSM最佳时间间隔，早期NAFLD患者每3年，晚期NAFLD患者每年重复NITs测量是合理的(LoE 3，弱建议)。

4.4 与肝活检相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在NAFLD的临床试验中选择患者和评估治疗应答方面的准确性如何？

推荐意见：

(1) 肝活检适用于ⅡB期和Ⅲ期临床试验的患者入组前评估(LoE 1，强烈建议)。

(2) MRI-PDFF可用于评估治疗干预后脂肪变性的改善(LoE 2，弱建议)。然而，定义临床相关改变或治疗应答的MRI-PDFF最小下降数值需要进一步确定。

(3) 肝活检仍然是评估NASH缓解和肝纤维化改善的参考，应该应用于临床试验疗效的评估(LoE 2，强烈建议)。

5胆汁淤积和自身免疫性肝病(PBC，PSC，AIH)

5.1 与肝活检相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在评估PBC和PSC患者的疾病严重程度的准确性如何？

推荐意见：

(1) 临床实践中不推荐将血清纤维化标志物和无创评分(临床和实验室变量组合)作为PBC患者纤维化分期的依据(LoE 3，强烈建议)。

(2) 使用10 kPa作为TE测定LSM临界值，是诊断PBC患者晚期纤维化/cACLD的最佳替代标志物(LoE 3，强烈建议)。

(3) 经TE测定的LSM＞9.5 kPa可用于支持胆红素正常、无高度胆管狭窄的代偿性PSC患者晚期纤维化的诊断(LoE 3，弱建议)。

5.2 与肝活检、HVPG、Child-Pugh或MELD评分相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法对预测PBC和PSC患者肝病相关结局的准确性如何？

推荐意见：

原发性胆汁性胆管炎(PBC)

(1) 建议根据基线时的无创评分，即生化指标(正常水平白蛋白vs异常水平白蛋白、正常胆红素值vs异常胆红素值)和LSM(TE＜10 kPa vs TE＞10 kPa)鉴别早期和晚期PBC(LoE 3，强烈建议)。

(2) 在治疗过程中，风险分层应基于对治疗反应的评估，采用连续(UK-PBC评分和GLOBE评分)和/或定性反应标准(巴黎Ⅱ、多伦多、鹿特丹、巴塞罗那、巴黎Ⅰ)，并通过TE进行LSM测定(LoE 3，强烈建议)。

原发性硬化性胆管炎(PSC)

(1) ELFTM评分和TE检测的LSM均与PSC患者预后相关，它们应在基线和随访期间用于风险分层(LoE 3，强烈建议)。

5.3 与肝活检相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在评估AIH患者的肝纤维化和监测疾病进程的准确性如何？

推荐意见：

(1) 经TE测定的LSM与转氨酶和IgG可联合使用于接受治疗的AIH患者疾病进程的监测，并在至少6个月的免疫抑制治疗后对肝纤维化进行分期(LoE 3，弱推荐)。

6cACLD和门静脉高压

6.1 与肝活检相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法对诊断cACLD的准确性如何？

推荐意见：

(1) cACLD应在特定的环境下使用二线检测(专利血清检测或弹性成像)进行诊断(LoE 2，强烈推荐)。

(2) 如果条件允许，应使用Fibrotest或FibroMeterTM或ELFTM来排除cACLD (LoE 3，强烈推荐)。

(3) TE测定的LSM应该用来排除和诊断cACLD，使用以下临界值：＜8~10 kPa则排除；＞12~15 kPa则诊断。如果测定值为10~12 kPa则需要进一步检测(LoE 3，强烈推荐)。

(4) pSWE和2D-SWE应用于排除和诊断cACLD，在已发表的荟萃分析中其AUC＞0.90 (LoE 2，强烈推荐)。

(5) 在解释不同弹性成像技术的结果时，应考虑系统间的可变性，因为数值、范围和临界值没有可比性(LoE 3，强烈建议)。

6.2 与HVPG测量相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在诊断CSPH和监测门静脉高压方面的准确性如何？

推荐意见：

(1) TE测定的LSM＞20~25 kPa可用于诊断cACLD患者的CSPH(LoE 1，强烈建议)。

(2) 血小板计数、脾脏大小和脾脏硬度可用于补充NITs，以进一步改善CSPH的风险分层(LoE 3，强烈建议)。

(3) 超声、CT或MRI显示门体侧支循环是cACLD患者出现CSPH的标志，应进行常规报告(LoE 2，强烈建议)。

(4) 无论是否存在CSPH，HVPG检测仍然是准确评估cACLD患者门静脉高压症严重程度和评估治疗后血流动力学反应的唯一经验证的方法，不应被NITs替代(LoE 1，强烈建议)。

联合相关NITs，尤其是血小板计数和脾脏大小、PH风险评分，会提高LSM的准确性(表2)。

6.3 与内镜检查相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法在诊断和排除高危胃食管静脉曲张的准确度如何？

推荐意见：

(1) 在未经治疗的病毒性肝炎、HIV-HCV合并感染、酒精、NAFLD、PBC和PSC导致的cACLD患者中，TE测定的LSM＜20 kPa和血小板计数＞150 G/L(Baveno VI标准)是排除高危静脉曲张和避免内镜筛查的有效工具。只要TE检测可获得，就应使用这些标准(LoE 1a，强烈建议)。

(2) 脾脏硬度可作为补充手段来细化cACLD中高危静脉曲张的风险(LoE 2，弱建议)。

(3) CT不应用于食管静脉曲张和胃静脉曲张的初步筛查，但做常规CT检查时，应检查静脉曲张并报告(LoE 3，强烈建议)。

6.4 与肝活检、HVPG、Child-Pugh或MELD评分相比，无创评分、血清标志物、肝脏硬度和影像学方法用于预测cACLD临床失代偿、HCC和病死率的准确性如何？

推荐意见：

(1) 除了肝功能检查外，患者诊断cACLD时的肝脏硬度应该用于发生临床失代偿和死亡风险的分层(LoE 1，强烈建议)。

(2) 每年重复测量肝脏硬度可用于改善cACLD患者的风险分层(LoE 5，弱推荐)。

(3) 除了临床变量和可接受的风险评分外，肝脏硬度还可用于对HBV所致cACLD患者的HCC风险进行分层(LoE 3，弱推荐)。

张悦，粟兴洋，谢静怡，潘珏 译，纪泛扑 审校

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