颇尔自动化系统结合丰富PUPSIT 领域实战经验为中国药走向世界保驾护 航

过滤器生产

大多数过滤器制造商都会进行完整性测试，作为其除菌级过滤器生产放行标准的一部分。在很多情况下，相比于经验证的限制条件，放行标准更加严格，因此可为检测过滤器微小缺陷增加安全余量。此类测试将在过滤器生产过程中对任何过滤器缺陷进行检测，以防将存在缺陷的过滤器提供给最终用户。是否进行这一生产完整性测试，以及过滤器制造商在完整性测试后进行的经验证的操作步骤，应作为其风险评估的一部分。

过滤器运输、储存、拆包及安装

过滤器制造商和最终用户必须确保过滤器在其原包装内是完整无损的，以证明该包装可为过滤器提供适当的保护，保证其在从过滤器制造商工厂运送至最终用户工厂的过程中以及在最终用户的工厂内储存和移动的过程中免遭可能发生的物理损坏。而进行原位使用前灭菌前完整性测试可检测运输过程中、最终用户接收和储存过程中以及最终用户处理和安装过程中可能发生的损坏。该测试外加经证实的控制良好的灭菌过程，可降低药品生产过程中使用损坏过滤器的风险。风险评估应考虑到，此类灭菌前完整性测试仅适用于作为非预灭菌独立交付的过滤器（例如，非用于伽马射线辐照一次性系统的过滤器）。风险评估还应包含详细的操作规程，以说明如何在工厂中处理过滤器以及如何管理流程偏差（例如过滤器掉落等）。

过滤器灭菌

灭菌过程得到良好控制且充分了解灭菌过程，对于确保过滤器在使用前未受损坏来说至关重要。灭菌不当可能会对过滤器造成损坏，从而导致药品受损。如果在使用后测试中检出过滤器损坏，后果通常是产品损失、经济损失，并可能导致患者药品短缺。经验证灭菌过程的相关文件记录应说明：

灭菌条件在过滤器的技术参数范围内，不会影响过滤器的完整性。

灭菌条件的监测和控制方法。

如果灭菌条件超出了设计空间，将采取何种措施。

灭菌条件在过滤器的技术参数范围内，不会影响过滤器的完整性。

灭菌条件的监测和控制方法。

如果灭菌条件超出了设计空间，将采取何种措施。

过滤器装置

当对冗余过滤装置手动进行 PUPSIT 测试时，由于连接和阀门操作的额外复杂性，完整性测试本身就可能会增加最终产品的风险。 而采用PUPSIT自动化系统可以降低与手动阀门操作相关的风险。当然，冗余过滤装置本身可降低产品污染风险，因为如果单个过滤器有损坏，则串联安装第二个过滤器将减少两个过滤器均存在完整性问题的可能性，进而可为系统确保药品的无菌性提供额外的保证。此外，第一个过滤器可为串联的第二个过滤器提供保护，因此，颗粒掩蔽第二个过滤器的缺陷或在过滤过程中发生过滤器污染的可能性显著降低。

过滤的产品

除过滤器方面的因素外，工艺流体特性也应纳入风险评估因素的一部分。研究已证明，过滤器必须被严重堵塞才能掩盖其缺陷 2 。正确的过滤器选择、产品组件和适当的尺寸都会影响工艺流体掩盖过滤器缺陷的倾向。风险评估应包含从诸如可滤性试验、验证研究等来源获得的堵塞数据（泵驱动系统的压差或压力驱动工艺过滤的流量减少）或在工艺过滤期间采集的堵塞数据。过滤过程中仅有少量堵塞或无堵塞可降低轻微损坏或缺陷（如果存在的话）被掩盖的可能性。如果存在缺陷，尺寸适合的过滤系统也将降低过滤器缺陷被掩盖的可能性。对泵驱动过滤的压差进行控制和记录（或压力驱动过滤的流量减少），将改善对非预期过滤器堵塞或掩盖情况的检测能力。

全面了解流体的潜在生物负载有助于确定过滤器损坏对药品造成的风险。根据附录 1，工艺流体中的生物负载浓度必须低于 10 cfu/100 mL。完整的风险评估应包括对工艺流体中潜在生物负载的充分了解。

此外，还必须考虑工艺中进行过滤操作的应用点。与中间步骤（例如缓冲液过滤）相比，终端灌装时过滤器发生缺陷掩盖对患者造成的风险更大。

如果根据产品成分和过滤器堵塞倾向确定该流体发生过滤器缺陷掩盖的风险较高，则可以进行专门调查（掩盖研究），以评价除菌过滤期间给定产品溶液的过滤器掩盖风险。此类研究可使用预损坏的（激光钻孔）膜片过滤器过滤工艺流体样品。过滤后对过滤器进行完整性测试，检查是否仍然能够检出过滤器损坏。如果证实会发生过滤器缺陷掩盖，则有必要将 PUPSIT 纳入药品生产工艺，作为生产工艺的一部分。

下周3月24日（周四）晚 19:30-20:30，颇尔为您带来PUPSIT法规解读和技术要点详解：

直播主题：使用前灭菌后完整性测试 （PUPSIT）法规解读与技术要点详解

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演讲主题及嘉宾介绍

主题一：生物制品除菌过滤工艺中PUPSIT的法规要求与实践

· 为什么要做除菌过滤器的使用前、灭菌后的完整性检测（PUPSIT）?

· 如何以良好实践经验为基础完成PUPSIT?

· 如何安全合理的取消PUPSIT？

嘉宾：赵飞 颇尔中国区高级科学事务经理

曾参与撰写并出版多部专业著作及NMPA相关部门组织的技术文件和法规指南的编纂工作。曾应邀担任讲师参与国家局GMP检查员的数据可靠性法规符合度等话题的培训工作，以及对辽宁、浙江、安徽、上海等多地省级药监局的GMP认证检查员的培训工作。

主题二： PUPSIT 设计要点及应用

· 了解符合工艺需求及法规监管的PUPSIT设计；

· 了解一次性系统PUPSIT操作的风险及规避策略

嘉宾：王静 颇尔南区技术经理

毕业于华南农业大学，获植物病理学硕士学位， 2017年加入 Pall公司生命科学技术中心。主要负责 Pall公司制药领域南区相关过滤、纯化及分离等技术的工艺开发及应用工作。有丰富的制药行业工艺开发以及放大应用经验。曾接受 Pall总部的多次相关技术培训，对一次性技术的应用风险控制以及连续流工艺开发有丰富经验。

参考文献

1.Commission E. EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products .( https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol- 4_en).

2.Ferrante S, McBurnie L, Dixit M, Joseph B, Jornitz M. Test Process and Results of Potential Masking of Sterilizing-Grade Filters .PDA J Pharm Sci Technol 2020; 74(5):509-523.DOI：10.5731/pdajpst.2019.011189.

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