1．HER-2阳性晚期乳腺癌，无论既往是否接受抗HER-2治疗，一线均应尽早开始抗HER-2治疗。应考虑既往治疗、联合用药的不良反应，根据不同患者的情况选择不同的联合治疗方案。

(1)一线抗HER-2治疗方案首选曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物(ⅠA)，也可联合其他化疗药物(ⅡA)，如卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。CLEOPATRA研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗，可进一步延长患者的无进展生存时间和总生存时间，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组中位总生存时间为57.1个月，相比曲妥珠单抗单靶组提高16.3个月[38]。针对中国患者的Puffin研究也提示，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗对比安慰剂，可以延长患者的无进展生存时间[39]。基于上述研究，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛在中国获批，用于尚未接受抗HER-2治疗或化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗。

(2)辅助治疗未使用过曲妥珠单抗，或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER-2阳性晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优选帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类(ⅠB)[38,39]。当无法获得帕妥珠单抗时，可考虑曲妥珠单抗联合化疗(ⅠB)，特别是一线治疗未使用过曲妥珠单抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性均优于拉帕替尼联合化疗[40]。曲妥珠单抗联合紫杉类药物的肿瘤缓解率可达50%～60%，生存时间明显延长[41]。除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与其他单药化疗联合均被证实是有效安全的，如长春瑞滨[42]、卡培他滨[43]、吉西他滨[44]、蒽环类[45]等，联合节拍化疗也是合理的方案。除曲妥珠单抗外，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究显示，既往未接受过曲妥珠单抗治疗患者的亚组人群中，吡咯替尼组较拉帕替尼组的无进展生存时间延长了12.5个月(18.1和5.6个月)[46]。基于该研究，吡咯替尼联合卡培他滨在中国获批用于既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的晚期HER-2阳性乳腺癌患者的治疗。基于获批适应证，吡咯替尼联合卡培他滨也可作为一线抗HER-2可选方案。但本结果仅从Ⅱ期小样本研究中获得，应慎重考虑。正在开展一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER-2阳性、未经过系统治疗的复发或转移乳腺癌的随机对照研究，以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者中使用。一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗的方案。

(3)患者接受抗HER-2联合化疗时，应至少持续6～8个周期，疗程取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受的不良反应，抗HER-2治疗可持续使用至疾病进展。HR阳性且HER-2阳性的患者应用抗HER-2治疗联合化疗有效后，可以考虑抗HER-2联合内分泌治疗作为维持治疗。如治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑抗HER-2治疗。

2．抗HER-2治疗失败后的患者，持续抑制HER-2通路可给患者带来生存获益，应继续抗HER-2治疗。

(1)吡咯替尼联合卡培他滨[47]是曲妥珠单抗治疗失败后的治疗方案(ⅠA)。吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗经治晚期患者的Ⅲ期PHOEBE研究显示，吡咯替尼相较于对照组显著延长患者的中位无进展生存时间(分别为12.5和6.8个月)[47]。

(2)也可选曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ⅠA)[48]治疗。其他二线治疗方案，专家意见认为，可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物；拉帕替尼联合卡培他滨(ⅠB)[49]和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向(ⅡB)都是可选方案[50]。另有研究显示，m-TOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗，可使既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的无进展生存时间获益，也可作为二线治疗的选择[51]。

NALA研究证实，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER-2治疗的晚期患者，可以显著延长无进展生存时间、缓解持续时间和症状性中枢神经系统转移所需的干预时间，提高临床获益率，但总生存时间并无显著获益[52]。基于该研究，2020年2月FDA批准来那替尼联合卡培他滨用于相应适应证，但该疗法尚未在中国获批。而HER-2 CLIMB研究提示，抗HER-2新药Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效优于安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨，Tucatinib治疗组的患者在无进展生存时间(分别为7.8和5.6个月)和总生存时间(分别为21.9和17.4个月)上均能获益更多[53]。Tucatinib在HER-2阳性晚期乳腺癌适应证于2020年4月17日得到FDA批准，但尚未在中国获批上市。一种新型偶联药物DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan)在晚期HER-2阳性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的疗效，DESTINY-Breast01研究证实，Trastuzumab Deruxtecan单药治疗的客观缓解率达到60.9%，中位无进展生存时间达到16.4个月，中位总生存时间尚未达到[54]。目前，Trastuzumab Deruxtecan已经获得FDA批准用于既往接受过≥2线抗HER-2治疗的晚期HER-2阳性乳腺癌，但尚未在中国获批上市。此外，MonarcHER研究证实，对于既往抗HER-2治疗失败、既往未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR阳性且HER-2阳性患者，Abemaciclib联合曲妥珠单抗和氟维司群的疗效显著优于曲妥珠单抗联合化疗，提示该疗法可能成为HR阳性且HER-2阳性患者的治疗选择[55]。在免疫治疗方面，KATE2研究证实，对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物对比安慰剂联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物，并不能显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间，但PD-L1阳性亚组中，曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合阿替利珠单抗组患者的无进展生存时间为8.6个月，而曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合安慰剂组为4.1个月。在第2次总生存时间分析中，虽然两组的中位总生存时间未达到，但两组生存曲线在1年后出现分离[56]。

(3)抗HER-2治疗失败后患者的后线治疗鼓励参加临床试验。