哺乳动物下丘脑是大脑调节内脏活动的高级中枢，参与调节体温、摄食、水平衡、血糖和内分泌活动等重要机体生理功能。位于下丘脑第三脑室底部的正中隆起（median eminence，ME）是大脑中不存在血脑屏障的关键部位，其在机体与大脑间的相互交流中扮演至关重要的角色。过去认为下丘脑ME中有一群特殊的胶质细胞，即伸展细胞（tanycytes），可能扮演神经干细胞的角色。该神经细胞群体参与调控多种功能，包括内分泌输出、血源性分子输入、代谢平衡和机体衰老等，对哺乳动物机体稳态的维持具有举足轻重的作用。目前对ME区伸展细胞的细胞特性、自我更新及分化潜能及其机制尚不清楚，有待通过深入研究探索伸展细胞的潜能，为下丘脑伸展细胞维持机体内分泌平衡和代谢稳态提供重要依据。

近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员团队在Nature Communications 上在线发表了题为：Hypothalamic Rax+ tanycytes contribute to tissue repair and tumorigenesis upon oncogene activation in mice 的研究论文。该研究发现下丘脑ME中的Rax+伸展细胞在正常生理条件下为静息状态，但在神经损伤后转化为活跃状态，很快进入细胞周期并进行自我更新和再生；更重要的是，引入Braf原癌突变能导致Rax+伸展细胞转化为活跃分裂的肿瘤细胞，驱动肿瘤形成，该研究清楚地揭示了乳头型颅咽管瘤的细胞起源。这展现了下丘脑伸展细胞具有天使的一面，即自我更新的再生性，也具有恶魔的一面，即产生肿瘤的恶性潜能。

为了探索ME中伸展细胞的分子特征，研究人员对小鼠的ME进行了显微解剖，通过单细胞转录组测序绘制了其分子表达谱。通过生物信息学分析将ME的细胞分成了10个细胞群体，包括伸展细胞、神经元、少突胶质细胞（OPCs）等。研究人员首先确认Rax为ME伸展细胞的分子标记物 ，并揭示了Scn7a, Col25a1和Mia作为其特异性标记，并用smFISH技术验证了相关基因在伸展细胞中的表达。

ME中活跃分裂的细胞可控制全身能量平衡，但伸展细胞是否具有有丝分裂活性仍存在争议。为了验证Rax+伸展细胞的有丝分裂活性，研究人员利用Rax-CreERT2::Ai14工具鼠对Rax+细胞进行谱系追踪，发现Rax+伸展细胞在正常生理状态下为静息态细胞。而在神经损伤后，Rax+伸展细胞很快进入细胞周期，并进行自我更新、再生和分化，为损伤后的组织修复做出贡献。

关键信号通路在干细胞维持其静息态和激活态的过程中扮演非常重要的作用，为了探索Rax+伸展细胞维持自身和介导组织修复的机制，研究人员通过单细胞转录组数据分析发现在Rax+展细胞中特异性高表达Igf1r受体。Rax+伸展细胞中Igf1r的缺失导致伸展细胞数量大幅减少，影响其自身的维持并导致损伤后的组织修复受损，揭示了Igf1信号通路在损伤后的组织修复中是必需的。

通常情况下，体干细胞不仅在损伤后能维持自身的干性和组织内稳态，而且具有致癌转化的潜能，但伸展细胞的致瘤能力从未被报道过。临床上，颅咽管瘤是一种良性但具有侵袭性的颅内肿瘤，发生于下丘脑和垂体之间，分为釉质型和乳头型。其中乳头型颅咽管瘤在成人中发病率较高，经常由BrafV600E体细胞突变驱动。前人的研究发现BrafV600E在神经前体细胞中的表达不足以导致肿瘤的发生。但令人出乎意料的是，Rax+伸展细胞中引入BrafV600E突变，诱导2个月后能在ME观察到明显的肿瘤发生，同时对报告基因小鼠的免疫荧光染色显示肿瘤的确起源于Rax+伸展细胞，且与胶质瘤表现出不同的特征。该肿瘤的解剖位置、基因突变和病理特征与乳头型颅咽管瘤非常相似，提示下丘脑Rax+伸展细胞可能是乳头型颅咽管瘤的起源细胞。

综上所述，下丘脑Rax+伸展细胞在很大程度上处于静息状态，当受到神经损伤时，它可以从静止状态过渡到活跃状态，从而实现组织再生。其在组织修复的过程中需要伸展细胞中的Igf1r信号。同时，Rax+伸展细胞在引入BrafV600E突变后可转变为活跃的肿瘤细胞并发展为人乳头型颅咽管瘤样的肿瘤，表明Rax+伸展细胞具有致瘤潜能，可能作为乳头型颅咽管瘤的起源细胞。该研究揭示了伸展细胞的静息特性以及再生和致瘤潜能（下图），将有助于操控Rax+伸展细胞的生物学特性来调节下丘脑功能，并对研究颅咽管瘤的发病机制及靶向治疗提供新的见解。

下丘脑Rax+伸展细胞的再生和致瘤潜能模型。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22640-z

来源：BioArt

原标题：《【学术前沿】Nat Comm | 吴青峰团队揭示下丘脑伸展细胞具有天使和恶魔的两面性》

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