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截至2023年1月31日，国内已有三个PD-(L)1单抗联合小分子或大分子抗血管生成类靶向药物获批用于一线治疗不可切除或转移性原发性肝细胞癌（HCC）。

PD-(L)1联合方案的爆发

这三种治疗方案获批所基于的三个III期临床研究都以索拉非尼为对照组，研究结果显示，三种方案相比索拉非尼一线治疗可带来显著的总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS）获益，客观缓解率（ORR）在20%-30%之间 [1-3] 。

“A+T”、“达达”、“双艾”：OS、PFS、ORR数据结果

“A+T”、 “双达”、“双艾”这三个方案与索拉非尼、仑伐替尼等小分子多靶点激酶抑制剂皆作为晚期HCC一线治疗方案获《中国临床肿瘤（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》（以下简称“CSCO HCC诊疗指南2022”）I级推荐 [4] 。

《CSCO HCC诊疗指南2022》：晚期HCC一线治疗的推荐[4]

“可乐”带来的惊喜

在今年3月召开的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上， LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布，结果显示 [5] ，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗+仑伐替尼（俗称“可乐”组合）一线治疗不可切除HCC的mOS达到26.3 （21.7-32.3）个月，仑伐替尼对照组的mOS为22.4 （18.9-24.8）个月，死亡风险降低27.3%（HR 0.727; 95% CI 0.552–0.958）；超过一半（51.9%）“可乐” 治疗组患者在24个月时仍存活（对照组44.5%）。

LEAP-002亚洲人群OS数据分析结果[5]

“可乐”组合的mPFS为8.3 （6.4-10.3）个月，仑伐替尼对照组mPFS为6.5（6.2-8.2）个月， 疾病进展或死亡风险降低29.0%（HR 0.710; 95% CI 0.556–0.907）。

LEAP-002亚洲人群PFS数据分析结果[5]

LEAP-002研究是一项全球、随机、双盲的III期临床研究（NCT03713593），旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼对比安慰剂+仑伐替尼作为晚期不可切除HCC一线治疗的疗效和安全性 [6] 。

LEAP-002研究设计[6]

在《CSCO HCC诊疗指南2022》中，“可乐”组合获III级推荐。该推荐是基于仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ⅰb 期研究KEYNOTE-524的结果。2020年ASCO 大会上报告的更新数据显示，按照mRECIST标准评价，“可乐”组合的ORR 46% (RECIST v1.1, 36%)， mPFS为 9.3 个月，mOS 达22.0 个月 [7] 。

KEYNOTE-524更新数据结果[7]

基于LEAP-002研究结果，今年4月即将更新的CSCO指南对“可乐”方案的推荐可能会升级，但随着LEAP-002亚洲人群数据的出炉，对于晚期HCC治疗临床实践，更重要的问题则是如何选择最佳的一线治疗方案。

LEAP-002带来的思考

凭借与索拉非尼头对头比较的随机对照、全球多中心、非劣效Ⅲ期临床研究REFLECT研究结果，仑伐替尼（乐卫玛）于2018年相继获欧洲EMA、美国 FDA和中国NMPA批准不可切除HCC一线治疗适应证。2021年仑伐替尼（乐卫玛）被纳入国家医保报销目录，患者可及性得到提升，已成为单药一线治疗不可切除HCC的“主力军”。

LEAP-002的亚洲人群数据显示仑伐替尼治疗组的OS达到22.4个月，这是目前在III期临床研究中看到的仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC带来的最长mOS， 势必牢固仑伐替尼一线治疗的地位。

与此同时，“可乐”组合治疗组mOS达到26.3个月，LEAP-002研究全球人群mOS为21.2个月。这提示该方案可能为多伴有乙肝病毒感染的亚洲/中国HCC患者带来更大的OS获益。

在临床实践中，应如何根据不同患者特征来制订最佳治疗方案？何时仑伐替尼单药（“单乐”方案），何时使用仑伐替尼联合PD-1单抗，比如“可乐”方案？

另外，随着以外科为核心的肝癌多学科（MDT）团队对于利用系统治疗药物，及其与介入/放疗等局部治疗手段的联合来实施HCC转化治疗的信心不断加强。又应该如何选择并优化转化治疗方案来提升转化率以及手术的R0切除率？

围绕这些问题，本平台近日采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任邢宝才教授，中山大学附属第一医院放射介入科郭文波教授，北京医院肿瘤内科赵赟博，试图通过不同学科视角，在目前堪称“乾坤大挪移”的HCC治疗宇宙中“雾里看花”，找到一丝我国中晚期肝癌治疗的前进方向和目标终点。

如何选择基于PD-(L)1的组合治疗方案?

邢宝才教授：无论是IMbrave150，还是ORIENT-32和SHR- 1210-Ⅲ-310研究，这些III期临床研究结果都已改写了肝癌诊疗指南，作为指南推荐方案非常重要的依据。

在临床实践中，我们在选择方案时要考虑治疗的有效性、安全性，以及患者可及性。基于这些研究的III期结果来看，“T+A”方案的ORR为30%，有效率最高；3-4级的不良反应（AE）发生率更低，所以，从外科大夫角度选择，首先考虑的应该是“T+A”的组合。但是，经济上的可及性制约了该方案在临床实践中的广泛应用。

LEAP-002亚洲人群数据显示“可乐”组合的mOS达到26.3个月。“T+A”方案治疗中国亚组人群的mOS是24个月。考虑到仑伐替尼一线治疗不可切除HCC已进入国家医保报销目录，患者可及性高，因此在临床实践中也可考虑选择“可乐”组合，或者仑伐替尼联合PD-1单抗方案作为晚期HCC一线治疗的一个选择。

赵赟博教授：自2018年仑伐替尼获批一线治疗不可切除HCC适应证，仑伐替尼已被广泛应用于临床实践，医生熟知其疗效和安全性，相比索拉非尼，具有更高的ORR， 起效快，副作用低的优势。2021年仑伐替尼进入国家医保报销目录之后，患者可及性得到进一步提高，而且是口服给药，服用方便。

另外，虽然“可乐”组合尚未获批，但在临床实践中却不乏该治疗方案或者仑伐替尼联合其它PD-1单抗的临床应用。

其中一个重要原因是贝伐珠单抗这类抗血管生成类药物可能增加患者出血风险，而一旦出血，就需要停药。而且，贝伐珠单抗的半衰期比较长，出血后需要停药时间也较长；因此，如果是应用于术前转化治疗，停药以后还得等一个多月，可能耽误手术，而且手术以后也容易出血。因此，伴有胃底静脉曲张，尤其是肝硬化病人在使用贝伐珠单抗联合PD-（L)1方案前要做一个胃镜，以了解食道胃底静脉曲张的程度。

在临床实践中不乏使用“可乐”方案的另外一个原因则与人种和HCC病因有关。在包括中国在内的亚洲国家，肝癌的发生多与乙肝或丙肝病毒感染有关，LEAP-002亚洲人群数据分析结果提示， 这部分HCC患者相比非酒精性脂肪肝引起的肝癌从靶免治疗中得到的OS获益可能更大一些。

何时“单乐”，何时“可乐”？

赵赟博教授：LEAP-002的OS亚组分析数据提示，年龄大于65岁，AFP大于400ng/ml或有乙肝病毒（HBV）感染，或有肝外转移或门静脉癌栓的肿瘤负荷比较大的病人从“可乐”治疗中得到的OS获益更大，而反之，则与仑伐替尼单药没有太大的差异。

LEAP-002 OS亚组分析[6]

在REFLECT研究中，仑伐替尼单药一线治疗无肝外转移和/或门静脉癌栓HCC患者的mOS达到18.0个月，高于伴有肝外转移和/或门静脉癌栓患者的11.5个月[8]。所以对于这类中国肝癌分期（CNLC）IIa 或部分肿瘤负荷较低的IIb期患者，可以选择先给予仑伐替尼单药治疗。

最近，由中国专家牵头开展LAUNCH III期临床试验，TACE联合仑伐替尼（168例）对比仑伐替尼（168例）一线治疗晚期HCC（70.7%伴有门静脉癌栓，55.9%伴有肝外扩散）的III期该项临床研究获得了OS、 PFS和ORR的阳性结果， mOS达到17.8个月， mPFS为10.6个月，ORR为45.9%（RECIST v1.1）[9]。CNLC IIIa和IIIb期患者在经TACE+仑伐替尼治疗出现进展后也可再考虑给予“可乐”治疗。

郭文波教授：任何治疗方案的选择必须根据每个患者情况而定，情况不同，治疗目标不同。

在HCC转化治疗在临床实践中已成为可能的今天，初治病人在经MDT讨论以后一般可分为两类，一类是可通过手术切除获得治愈的病人，另一类是不可手术切除的病人。后者可继续细分为潜在可切除和无潜在可切除机会的病人。

对于潜在可切除患者，治疗目标就是要增加实施外科手术切除肿瘤的可能性，比如迅速并最大限度缩瘤。这类患者的治疗需要能快速起效，ORR较高的联合治疗方案。

对于没有手术机会的病人，比如CNLC IIIb期患者，其实也可以继续细分为经综合治疗能够达到完全缓解（CR）的病人，和通过综合治疗可能还无法完全达到一个大PR（缓解深度较高的部分缓解）甚至CR的病人。针对后者，尤其是肝功能差的患者，以延续患者生存为目的的序贯治疗策略可能更合适。

转化治疗如何选择方案？

郭文波教授：对于一个经MDT团队评估是潜在可手术切除的患者，我们的治疗目标是在最短的时间内实现肿瘤最大程度的缩减。在这个时候，如果患者的肝功能良好，我们就应该加强治疗强度，比如选择肝动脉灌注化疗（HAIC）联合仑伐替尼和PD-1的方案。

相比TACE治疗，HAIC在转化治疗方面有其优势。传统TACE的缩瘤率并不高，在20%-30%；虽然多次TACE可提高ORR, 但很多患者也可能随时间推移而出现复发或转移。FOLFOX-HAIC方案显示的高ORR，尤其是针对直径大于7公分的大肝癌，为整个转化治疗带来了希望；而且，HAIC与仑伐替尼，或“靶免”等系统治疗药物的联合可进一步提高转化率。

但有时候决定能否手术切除的因素并非肿瘤大小。比如，有些肿瘤直径不大，但压迫了肝门，需要把肝门部病灶缩小以腾出空间来方便手术切除。这时可能就不一定需要使用最强的方案。

邢宝才教授：我国超过90%的HCC患者合并乙肝，而且很多伴有肝硬化。所以在药物选择上一定要考虑到这些伴有基础肝病患者的耐受性，一定要根据病人的肝功能情况来判断治疗方案。

在患者肝脏能耐受的前提下，我觉得一定要给予每位患者获得转化治疗的机会。比如，如果肿瘤直径缩小10%就能达到手术切除，即使肝功能差一些，也可考虑给予强化治疗。如果病人的肿瘤负荷非常大，即使获得一次PR也不一定具备手术切除的条件，但如果病人能耐受，也一定要选择一个最强的治疗方案，以最大程度缩瘤。

靶免治疗的ORR在30%左右，而HAIC联合靶免治疗的ORR基本上都在50%以上；目前看来单纯的“靶免”治疗的转化成功率比HAIC联合靶免治疗要低很多。

因此，对于CNLC Ⅲa期这种肿瘤负荷很大，伴有门静脉癌栓的病人，如果要想获得一个高转化率，HAIC/TACE联合“可乐”或仑伐替尼+PD-1单抗的方案可能是一个优先选择。

专家简介

邢宝才 教授

• 主任医师，博士生导师

• 北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任

• 中华外科学会肝脏外科学组全国委员

• 中国医师协会结直肠肿瘤分会

• 肝转移委员会主任委员

• 中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长

• 中国医师协会外科分会MDT专委会副主任委员

• 中国医促会肝脏外科分会副主任委员

• 中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员

赵赟博 教授

• 北京医院肿瘤内科 主任医师

• SP教研室主任 消化道肿瘤主诊专家

• 中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会常委委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO)胃肠间质瘤专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）转化医学专家委员会委员

• 国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

• 中国老年保健医学研究会老年胃肠外科分会常委委员

• 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤分会常务委员

• 北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会委员

• 北京抗癌协会第一届大肠癌专业委员会常务委员

• 《肿瘤综合治疗电子杂志》第一届编辑委员会编委

• 《中国肿瘤临床杂志》特约审稿专家

郭文波教授

• 中山大学附属第一医院放射介入科

• 临床医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

• 国内外核心期刊发表文章20余篇，参与编写书籍3本；参与国自然项目1项；主持省自然及省科技厅项目4项。

擅长的医疗领域

• 原发性肝癌的介入微创治疗

• 门静脉高压并发症的介入治疗（尤其食管胃底静脉曲张出血的介入治疗）

• 子宫腺肌症及子宫肌瘤的介入微创治疗

学术任职

• 广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会常务委员

• 广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会副主委

• 广州抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会常务委员

• 广州抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员

• 国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌免疫专业委员会常务委员

• 广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会常务委员

• 广东省肝脏病学会微创治疗专业委员会常务委员

参考文献：

[1] Ann-Lii Cheng et al., Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma, J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/ j.jhep. 2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.

[2] Ren Z, Xu J, Bai Y et al., Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study Lancet Oncol 2021; 22: 977–90 Published Online June 15, 2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00252-7

[3] Qin SK et al., Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial, 2022 ESMO, LBA 35

[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022）[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.

[5] Qin SK et al., First-line Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP-002 Asian Subgroup Analysis. JSMO, 2023

[6] Finn R et al., Primary Results From the Phase 3 LEAP-002 Study: Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Lenvatinib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma; 2022 ESMO, LBA 34

[7] Zhu AX., A phse Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable heptocellular carcinoma (uHCC), ASCO 2020, Abstract 4519.

[8] KUDO M, FINN RS, QIN SK, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018, 391 (10126) : 1163-1173

[9] Zhenwei Peng,Wenzhe Fan,Bowen Zhu et al.Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma:A PhaseⅢ,Randomized Clinical Trial (LAUNCH) [J].Journal of Clinical Oncology.2022. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.00392

审校：Yuna

排版：Yuna

执行：Yuna

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