克唑替尼（Xalkori）

色瑞替尼（Zykadia）

艾乐替尼 (Alecensa)

Brigatinib (Alunbrig)

劳拉替尼（Lorbrena）

ALK抑制剂最新研究进展：

1.SAF-189 s 是一种新型选择性 ALK 抑制剂，具有强大的入脑活性。在一项 I/II 期研究中显示所有 34 例均实现了肿瘤缩小；

2.TQ-B3101 是一种多靶点抑制剂，可抑制 ALK、ROS1 和 MET。在 I 期研究中，招募了 27 名肺癌患者（19 名 ALK + 、6 名 ROS1 + 、2 名 MET 扩增）患者，客观缓解率（ORR） 为 87.5%。8例脑转移患者的ORR为62.5%（5/8）。目前，TQ-B3101 正在 ALK 阳性，克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中进行 2 期试验研究（NCT04056572）；

3.TPX-0131是新一代ALK抑制剂，可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变L1196M/G1202R。临床前试验显示TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在进行 I/II 期试验 (NCT04849273) ；

4.恩沙替尼（Ensartinib X-396) 是一种高度选择性和有效的 ALK 抑制剂。目前已在国内上市。

03

ROS1

ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。近两年，ROS1 成为继EGFR和ALK之后研发药物最多的靶点之一。

FDA批准的药物：

克唑替尼（Xalkori）

色瑞替尼（Zykadia）

劳拉替尼（Lorbrena）

恩曲替尼（Rozlytrek）

第二代ROS1抑制剂

除此之外，第二代靶向药物TPX-0005,以及AB-106的数据也非常亮眼，期待这两款药物能尽快获批上市。

1.TPX-0005

2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005（Repotrectinib，瑞波替尼）的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏！在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”！

2.AB-106

疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望。

截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下：未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)；

曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

04

RET

RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，

FDA批准的药物：

Selpercatinib (Retevmo)

pralsetinib (Gavreto)

RET抑制剂的最新研究进展：

1.TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

2.RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。据报道，一项关于RET融合阳性实体瘤患者的1期临床试验（NCT01877811）的数据显示其客观缓解率（ORR）为19％。

05

KRAS

RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。

FDA批准的药物：Sotorasib（Lumakras）

KRAS抑制剂最新研究进展：

1.Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性；

2.LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

3.一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

此外，目前正在 I/II 期试验中开发和研究的其他 KRAS 抑制剂包括 GDC-6036（NCT04449874）、D-1553（NCT04585035）和 Rigosertib（NCT04263090）等。

06

NTRK

自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变。

FDA批准的药物：

Larotrectinib (Vitrakvi)

entrectinib (Rozlytrek)

目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。

NTRK抑制剂最新研究进展：

1.Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

2.Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，有研究表明，抗TRK的能力是拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。

3.国产NTRK抑制剂纷纷登场。近期我们得到喜讯，拉罗替尼即将在中国获批上市，还有两款美国的NTRK抑制剂及五款中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验，正在招募患者，并且已经有大量NTRK

07

MET

MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。MET 的致癌突变包括 MET 外显子 14 跳跃突变（3-4% 的 肺腺癌）、MET 基因拷贝数 (GCN) 增加或扩增，以及 MET 蛋白过度表达。需要肺癌患者特别注意的是，存在MET突变的患者对免疫疗法的反应较差，即使 PD-L1 的表达很高 。

FDA批准的药物：

Capmatinib (Tabrecta)

tepotinib (Tepmetko)

NCCN指南推荐：

一线治疗方案首选卡马替尼或特泊替尼；某些情况下选择克唑替尼或全身化疗。

08

BRAF v600E

只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。

FDA批准的药物：

Dabrafenib (Tafinlar)

Trametinib (Mekinist)

2020年，FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

NCCN指南推荐：

一线治疗方案首选的达拉非尼+曲美替尼；某些情况下可选择维莫非尼或化疗。

09

HER2

人表皮生长因子受体 2（HER2、ERBB2）激活突变发生在 2% 的肺癌中。Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。

基于 II 期临床试验，NCCN 指南推荐 T-DM1 作为 ERBB2 突变的 NSCLC 患者的一种选择。

除此之外，II期DESTINY-Lung01试验的中期分析结果，评估了Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) 在转移性HRE2阳性非小细胞肺癌患者中的临床活性。结果显示：DS-8201的疾病控制率高达90.5%！其中客观缓解率（ORR）为61.9%，完全缓解（CR）为2.4%，部分缓解（PR）为59.5%，疾病稳定（SD）为28.6%；中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。

10

PD-L1

目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。NCCN指南推荐，在确诊时应当马上做PD-L1的检测，适合的患者可以尽早接受免疫治疗，获得更大生存获益。

目前FDA批准的五大非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂为：

派姆单抗（Keytruda）

Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）

纳武单抗（Opdivo）

派姆单抗（Keytruda）

西米普利单抗（Libtayo）

NCCN指南推荐：

01

PD-1表达≥50%

非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：

帕博利珠单抗

或化疗+培美曲塞+帕博利珠单抗

或阿特珠单抗

或西米普利单抗；

其他推荐为

卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗

或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。

非小细胞肺鳞癌患者首选：

帕博利珠单抗

或卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗

或阿特珠单抗

或西米普利单抗；

其他推荐为

纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。

02

PD-L1表达为1%~49%

非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：

铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗

其他推荐为卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗

或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类

某些情况下：纳武单抗+伊匹单抗

或帕博利珠单抗。非小细胞肺鳞癌患者首选：

卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗

其他推荐为

纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗

或帕博利珠单抗。

未完待续，期待肺癌的更多新药开花结果