目前检测的HBV特异性血清标志物主要包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。研究报告在慢性乙型肝炎（CHB）患者中也可以出现表面抗原（HBsAg）和表面抗体（HBsAb）共存的罕见血清学模式。这种血清学模式在CHB患者中的潜在机制和临床重要性尚不清楚。

在国家传染病医学中心第一届感染合作论坛暨首届东方国际感染病学术周-第六届感染病与肝病卓越研究年度论坛上，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队分享了慢乙肝患者HBsAg/HBsAb共存与肝纤维化的相关性分析。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、研究背景

HBV基因组由不完全的环状双链DNA组成，负链（长链）3200个碱基对（bp），正（短）相当于长链50%-80%。负链包含四个开放读码框：S基因区、C基因区、P基因区、X基因区。其中HBsAg、HBeAg、HBcAg由S区和C区编码。

HBsAg是HBV感染后最早出现的血清学标志之一，是HBV外壳糖蛋白，不含DNA，不具有传染性。HBsAb是一种保护性抗体，可以阻止HBV穿过旧胞膜进入新的肝细胞。

HBsAg和HBsAb同时阳性是一种相对少见的特殊的血清学模式。理论上，HBsAb通过中和HBsAg，进而清除机体内的HBV。慢乙肝临床治愈目标是实现从HBsAg到HBsAb的血清学转变。然而，临床上可见部分慢乙肝患者出现HBsAg与HBsAb同时阳性的情况。1976年Arnold等[1]首次报道了HBsAg和HBsAb同时阳性这一特殊的血清学模式。全球范围内，CHB患者HBsAg和HBsAb同时阳性的流行率低于10%[2]。在中国大陆，CHB患者HBsAg和HBsAb同时阳性的流行率为2.4%-5.8%[3]。韩国的一项研究[4]纳入了2341例CHB患者并进行了5.4年的随访，结果显示在纳入的CHB患者中，HBsAg和HBsAb共存的患者占比为7.1%。HBsAg和HBsAb共存患者肝细胞癌（HCC）发生风险是单独HBsAg阳性患者的3.08倍[4]。另一项研究[5]也表明，HBsAg和HBsAb共存的患者占比为6.4%（48/755），且是HCC发生的独立危险因素。由此在CHB患者中，HBsAg和HBsAb共存可能会增加HCC的发生风险。

二、研究目的

诸多研究报道了HBsAg和HBsAb同时阳性与HCC的发生密切相关，但此种血清学模式与肝纤维化间的关系仍不清楚。因此，本研究旨在探讨HBsAg和HBsAb共存在CHB患者中的流行状况，及其与肝纤维化程度的相关性。

三、研究方法

1.患者的入组流程

本研究回顾性纳入2015年至2021年期间，来自南京鼓楼医院和淮安第四人民医院的CHB患者，慢性HBV感染被定义为入组前HBsAg阳性超过6个月。两个中心共纳入16526例CHB患者。排除标准为入组前接受抗病毒治疗，合并脂肪肝、肝癌、酗酒及其他慢性肝病患者。最终纳入6534例符合标准的患者，其中303例CHB患者接受肝穿刺活检。

2.显著肝纤维化、肝硬化、HBsAg/HBsAb共存定义

显著肝纤维化：APRI≥1.5；FIB-4≥3.25；肝脏硬度值≥8 kPa。

肝硬化：APRI≥2.0；FIB-4≥6.5；肝脏硬度值≥11 kPa；腹部超声提示肝硬化。

符合其中任何一项标准，即诊断显著肝纤维化或肝硬化。

HBsAg/HBsAb同时阳性：HBsAg≥0.05 IU/ml，HBsAb≥10 mlU/ml。

四、研究结果

1.HBsAg/HBsAb共存的流行状况

在6534名入组患者中，HBsAg和HBsAb共存流行率为4.2%。HBsAg和HBsAb共存在高龄、HBeAg阳性、高HBV DNA水平患者中的流行率更高。

2. HBsAb阴性和阳性CHB患者临床特征比较

与HBsAg阳性但HBsAb阴性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的年龄更大、ALT、AST、GGT、HBV DNA水平更高；HBeAg阳性比例更高；HBsAg、血小板计数以及白蛋白水平更低（表1）。

表1. HBsAb阴性和阳性CHB患者临床特征比较

3.HBsAb阴性和阳性CHB患者肝纤维化分期比较

与HBsAg阳性但HBsAb阴性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的显著肝纤维化和肝硬化的比例更高（表2）。

表2. HBsAb阴性和阳性CHB患者肝纤维化分期比较

4.CHB患者显著肝纤维化危险因素分析

调整性别、HBeAg状态，HBV DNA等因素后进行多因素分析显示HBsAg和HBsAb共存是显著肝纤维化的独立危险因素（表3）。

表3. CHB患者显著肝纤维化危险因素分析

5.CHB患者肝硬化危险因素分析

调整性别、HBeAg状态、HBV DNA等因素后进行多因素分析显示，HBsAg和HBsAb共存也是肝硬化的独立危险因素（表4）。

表4.CHB患者肝硬化危险因素分析

6.不同HBeAg状态，HBsAb阴性和阳性CHB患者病毒学特征比较

在277例HBsAb阳性患者中，123例（44.4%）HBeAg阳性，154例（55.6%）HBeAg阴性。在HBeAg阳性组中，HBsAb阳性患者的血清HBsAg水平、HBV DNA水平较低。HBeAg阴性组中，HBsAb阳性患者的血清HBsAg水平较低，而血清HBV DNA水平无显著差异（表5）。

表5.不同HBeAg状态，HBsAb阴性和阳性CHB患者病毒学特征比较

7.不同HBeAg状态，HBsAb阴性和阳性CHB患者肝纤维化分期比较

在HBeAg阳性组中，HBsAb阴性和阳性组的APRI评分及显著肝纤维化的比例无显著差异。然而在HBeAg阴性组中，HBsAb阳性组患者APRI评分更高，显著肝纤维化的比例也更高（表6）。

表6. 不同HBeAg状态，HBsAb阴性和阳性CHB患者肝纤维化分期比较

8.不同HBeAg状态，CHB患者显著肝纤维化、肝硬化危险因素分析

根据HBeAg状态对显著肝纤维化相关因素进行亚组分析。HBsAg和HBsAb共存既与HBeAg阳性组的显著肝纤维化独立相关（OR，1.89; 95%CI，1.13-3.17；P=0.02），也与HBeAg阴性组的显著肝纤维化独立相关（OR，2.28; 95%CI，1.53-3.41；P