↑上图是调节性T细胞（Tregs）的发育途径。 Treg细胞可以在胸腺或外周发育，并且对于维持作为效应T细胞的平衡的耐受性是至关重要的。 胸腺生成的Tregs表达Foxp3，并在T细胞受体（TCR）和共刺激信号作用下在胸腺内发育。 CD4 + Tregs和CD8 + Tregs的外周发育由不同的宿主环境引起，例如高浓度的转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）或特殊抗原引发。 而控制γδT细胞和NKT细胞向具有调节特性的亚群分化机制（上图虚线），目前还没有明确。

Treg这样分析可能更简单、更有意义

在CD3＋CD4＋细胞群选择之后，分析CD25＋Foxp3＋的Treg，这是很经典的设门。在小鼠中，5％至10％的CD4 + T细胞表达CD25，其中几乎全部是Foxp3 +，不过还是有少量表达Foxp3的细胞存在于CD4 + CD25-T细胞中。在人的外周血中，表面标志物CD25的表达与细胞内FOXP3很好地相关，特别是当CD25和FOXP3的水平高时。

因此，尽量利用CD25/Foxp3散点图进行设门：

选中Treg之后，不能就这么结束了。利用CD45RA和FOXP3的细胞内表达可将FOXP3 + Tregs分为三个不同亚群：（1）高表达FOXP3、CD45RA-的效应Treg细胞（蓝色框）；（2）低表达FOXP3、CD45RA +的初始Treg细胞（红色框）；（3）低表达FOXP3、CD45RA-的非Treg细胞（紫色框）。见下图：

↑上面这个模式图，我们可以更清楚地看出，胸腺产生的Treg一开始是表现为CD45RA + FOXP3low初始Treg以及CD45RA +非Treg细胞两种形式，在抗原刺激后，初始Tregs分化成CD45RA + FOXP3高表达的效应Tregs，它们有效抑制并且能够在体外抑制其他Tregs以及非Tregs的增殖。

效应Treg细胞在体内对应于增殖活跃的Treg细胞，因为它们表达Ki-67，见下图紫框：

临床疾病与Treg

1、自身免疫性疾病

天然Foxp3 + Tregs参与自身免疫疾病的主动抑制，减少就可导致啮齿动物中自身免疫疾病的自发发展。此外，Foxp3功能的遗传异常可能是人类某些自身免疫性疾病的直接原因，如IPEX综合征的Foxp3/FOXP3基因具有功能丧失突变时，FOXP3 +调节性T细胞（Tregs）不能发育，或Foxp3蛋白功能失调，可发展为致命的自身免疫/自身炎症疾病。 这种单基因X连锁疾病直接证明了FOXP3 + Treg对维持自身耐受和免疫稳态的重要性。IPEX的基本特征是：•自身免疫性疾病（1型糖尿病、甲状腺炎、溶血性贫血）•过敏（皮炎、高免疫球蛋白E血症、食物过敏）•炎症性肠病

在其它系统性自身免疫性疾病中，例如SLE、Sjögren综合征、ANCA相关血管炎、川崎病、系统性硬化症、牛皮癣、自身免疫性肝炎、重症肌无力和IBD中，均已报道Foxp3 + Treg的数量或功能减少。

Treg功能缺陷也需要引起关注。在对MS和1型糖尿病的研究中，没有发现患者和对照之间的任何差异，并且在类风湿性关节炎（RA）中也报道了关于CD25high Tregs的功能和数量的相互矛盾的数据。所以Tregs鉴定的准确性，在这些人体研究中必须考虑到这一点，用前述的评估Treg亚群，结合其分泌细胞因子功能，可能能带来新的发现。

2、过敏性疾病

CD25 +天然Tregs在抑制对无害环境物质的过敏反应中起重要作用。 IPEX综合征最能说明这一点，它不仅伴有器官特异性自身免疫性疾病，还伴有严重的湿疹性皮炎、高水平的血清免疫球蛋白E（IgE），有时还伴有嗜酸性粒细胞增多症。在健康供者体外实验中，用特异性过敏原刺激时，血液中的Tregs能抑制Th2细胞因子的增殖和产生。 如果使用来自患有过敏症的个体的Tregs进行相同的实验，则可以看到显着的差异，因为这些Tregs不能下调与过敏原的Th2相关反应。 FOXP3 + Tregs、Tr1和Breg的IL-10产生，均与过敏反应的控制有关。

3、移植

器官移植的最终目标是尽可能有效和稳定地建立对同种异体器官移植物的耐受性，并且不需要持续的免疫抑制。毋庸置疑，Tregs在这个领域引起了很多关注。首先，有研究显示CD25 + Tregs在同种异体骨髓移植的鼠模型中抑制GvHD。类似地，移植有同种异体皮肤的裸鼠在用CD4 + CD25-T细胞单独重建时发生移植物排斥，但是当有足够数量的CD25 + Treg时，移植物成功移植。在人类中，已经尝试通过使用纯化的CD25 + Tregs来预防骨髓移植中的GvHD并在器官移植中诱导移植物耐受性。另一种评估各类免疫抑制剂在诱导Treg中的作用，通过调整给药的剂量和时间以及特定的药物组合，诱导Treg迁移到移植物内，诱导移植物耐受性和防止移植物排斥。

4、癌症

现在众所周知，患者T细胞识别的许多肿瘤相关抗原是正常的自身成分，表明抗肿瘤免疫应答也是在FOXP3 + Treg调控的范围之内。 因此，正常免疫系统中天然Tregs的存在不仅可能阻止自身免疫，还可能阻碍癌症的免疫监视。事实上，FOXP3 + Tregs，特别是高抑制性FOXP3高表达效应Treg，在肿瘤块中含量丰富，可能会阻断任何针对恶性细胞的免疫反应。

Tregs参与肿瘤免疫表明，抗肿瘤免疫应答可以通过消除宿主中的Treg来激发或增强，否则其反应很差。不过，基于Treg的癌症疗法可能会导致自身免疫性疾病，这取决于体内全身性Tregs耗竭的程度和时间，以及基因构成。除了表达Foxp3的Tregs外，MSDCs被认为在肿瘤免疫抑制环境的建立和维持中起重要作用，主要是通过产生免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β、活性氧等。

5、感染性疾病

对感染因子（如细菌和病毒）的免疫反应通常会导致组织损伤，如果不是Tregs的参与，可能会更严重。不过，在很多情况下，Tregs可以促进慢性感染的发展。所以，Tregs对感染性反应的调节可以限制组织损伤，但可以增强病原体存活。这种妥协不一定都是对机体不利的，例如，在小鼠利什曼原虫主要感染中，Tregs阻止了免疫系统完全根除寄生虫，这使得少量微生物持续存在，这些微生物已被证明对于T细胞记忆的发育和预防再感染是必需的。然而，这种微妙的平衡也可以对病原体有利，例如在疟疾和各种病毒感染例如人免疫缺陷病毒（HIV）等。

参考：Clinical Immunology_ Principles and Practice-Elsevier (2018)

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