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詹姆斯·艾利森（James P. Allison），美国著名的免疫学家，得克萨斯大学安德森（M. D. Anderson）癌症中心免疫学教授和系主任。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者，在“发现负性免疫调节治疗癌症”中作出了重要贡献。科学研究是一个长期的、系统性的、不断推进的过程。2022年，Allison教授和他的团队/合作伙伴们又有哪些新的研究发现呢？

詹姆斯·艾利森. 图片来自M.D. Anderson官网

1、Interleukin-6 blockade abrogates immunotherapy toxicity and promotes tumor immunity

Cancer Cell. 2022 May 9; 40(5): 509-523. e6.

免疫检查点阻断（ICB）治疗常引起免疫相关不良事件。为了阐明潜在的免疫生物学，我们对ICB治疗患者的肠道、结肠炎和肿瘤组织进行了深度的免疫分析，并在临床前模型中进行了同步研究。白细胞介素-6（IL-6）、中性粒细胞，以及趋化因子标记物在结肠炎组织中的表达高于正常肠组织；辅助性T细胞17（Th17）在免疫相关性小肠结肠炎（irEC）组织中较辅助性T细胞1（Th1）更常见。与抗程序性死亡受体1（抗PD-1）相比，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（抗CTLA-4）在结肠炎患者中能诱导更强的Th17记忆。

小鼠模型中，抑制IL-6与改善肿瘤控制以及CD4+/CD8+效应T细胞密度增高有关，还伴有Th17、巨噬细胞和髓样细胞的减少。在合并肿瘤的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，与单独使用ICB相比，抑制IL-6和ICB联合使用增强了肿瘤排斥，同时减轻了EAE症状。抑制IL-6联合ICB可以解除自身免疫与抗肿瘤免疫的偶联。

2、Perioperative nivolumab monotherapy versus nivolumab plus ipilimumab in resectable hepatocellular carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar; 7(3): 208-218.

研究背景：肝细胞癌术后复发率高。然而，目前还没有获批的新辅助或辅助治疗标准方案。免疫治疗已被证实可以提高晚期肝细胞癌的生存率。因此，该研究旨在评估可切除肝细胞癌围术期免疫治疗的安全性和耐受性。

方法：在这项单中心、随机、开放标签的II期试验中，可切除的肝细胞癌患者被随机分配（1:1），每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗（术前6周，最多给与3剂），随后在辅助阶段每4周静脉注射480 mg纳武利尤单抗，持续2年。或每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗（术前最多3剂），联合1剂1 mg/kg伊匹木单抗静脉注射，与术前第1剂纳武利尤单抗同时应用；在辅助治疗阶段，每4周静脉注射480 mg纳武利尤单抗，持续2年，并联合每6周静脉注射1 mg/kg伊匹木单抗共4个周期。主要终点是纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗的安全性和耐受性。次要终点是总体缓解率、进展时间和无进展生存期（PFS）。

研究结果：2017年10月30日至2019年12月3日期间，共纳入30名患者，27名患者随机分配至纳武利尤单抗组（n=13）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（n=14）。联合治疗组3~4级不良事件的发生率高于单药治疗组（43% vs 23%）。最常见的不良反应包括AST和ALT升高。两组均无患者因为≥3级不良反应而推迟手术，27例患者中有7例取消手术，但均和不良反应无关。纳武利尤单抗单药组的预计PFS为9.4个月（95%CI 1.47-NE），联合治疗组为19.53个月（95%CI 2.33-NE）（HR：0.99，95%CI 0.31-2.54）。在探索性分析中，单药组患者中有3名（3/13，23%）达到总体缓解，联合治疗组未出现。单药组和联合治疗组的主要病理缓解率分别为33%（3/9）和27%（3/11）。

结论：在可切除的肝细胞癌患者中，围手术期纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联合治疗似乎是安全可行的，支持肝细胞癌围手术期免疫治疗的进一步研究。

3、Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma

Nature. 2022; 611(7934):155-160.

在不可切除的晚期黑素瘤患者中，relatlimab（抗LAG-3单抗）和纳武利尤单抗免疫联合治疗，较纳武利尤单抗单药治疗提高了PFS。我们在可切除的临床III期或IV期低转移性黑色素瘤（NCT02519322）患者中研究了该方案。患者接受2剂新辅助治疗（纳武利尤单抗 480 mg和relatlimumab 160 mg，每4周一次)，随后接受手术治疗，然后再接受10剂辅助免疫联合治疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。

在接受治疗的30例患者中，联合治疗的结果是pCR率为57%，总病理应答率为70%。在新辅助治疗阶段中，未观察到3-4级免疫相关不良事件。有任何病理应答的患者1年和2年无复发生存率分别为100%和92%，而无病理应答的患者为88%和55%（P=0.005）。基线时免疫细胞浸润增加，治疗期间M2巨噬细胞减少，与病理应答相关。

研究结果显示，新辅助治疗relatlimab联合纳武利尤单抗能提高pCR率。结合RELATIVITY-047研究的结果，进一步证实了这种新的免疫治疗方案的有效性和安全性。

4、Immune checkpoint therapy: Forging ahead

Sci Transl Med. 2022 Nov 9; 14(670) ：eadf2947.

尽管免疫检查点疗法（ICT）为特定癌症的部分患者带来持续缓解，仍有大部分患者对这种疗法没有应答。免疫浸润较少的肿瘤对ICT很少有反应；肿瘤微环境中其他免疫抑制性作用机制也会导致对ICT耐药。推广ICT疗法在更广泛适应症中的应用受到联合疗法数量、有限的患者群体以及目前对肿瘤微环境中免疫调节网络在时空范围内的理解不足的限制。更全面地理解免疫系统及其如何受到肿瘤疗法治疗的影响（包括：临床试验中患者的系统免疫监测，骨髓细胞和其他免疫细胞亚群的探索，评估肿瘤微环境等）将帮助我们开发更有效、设计更合理的免疫疗法组合。

5、A phase 1-2 trial of sitravatinib and nivolumab in clear cell renal cell carcinoma following progression on antiangiogenic therapy

Sci Transl Med. 2022 Apr 20; 14(641): eabm6420.

免疫抑制性髓细胞的积累是晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）对PD-1抑制剂产生耐药的关键因素。在临床前模型中，酪氨酸激酶抑制剂sitravatinib通过调节免疫抑制性髓样细胞，加强了对PD-1抑制剂治疗的应答。我们进行了一项I-II期临床试验，纳入42名未接受过免疫治疗、既往接受过抗血管生成治疗后进展的ccRCC患者，评估sitravatinib联合纳武利尤单抗的最佳剂量方案。联合治疗无意料之外的毒性反应，ORR为35.7%，中位PFS为11.7个月，中位随访时间18.7个月后，80.1%的患者存活。基线情况下，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值与sitravatinib和纳武利尤单抗疗效相关。肝转移患者表现出与无肝转移患者相当的持久应答。此外，相关研究表明，sitravatinib治疗后，周围和肿瘤微环境中的免疫抑制性髓样细胞减少。本研究为提高晚期ccRCC抗PD-1治疗的疗效提供了一种合理设计的组合策略。

图：肿瘤应答情况和应答时间

6、T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis

Nature. 2022 Nov; 611(7937): 818-826.

免疫相关不良事件，特别是心肌炎等严重不良反应，是免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中应用的主要挑战。ICI相关性心肌炎（ICI-MC）的发病机制尚不清楚。Pdcd1-/- Ctla4 +/-小鼠有助于阐明ICI-MC的临床病理特征，包括心肌T细胞浸润。在本研究中，我们使用来自Pdcd1-/-Ctla4+/-小鼠心脏免疫浸润的单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序，明确克隆效应CD8+ T细胞为优势细胞群。使用抗CD8-耗竭，而非抗CD4-耗竭的抗体治疗，可以提高Pdcd1-/-Ctla4+/-小鼠的存活率。胸腺中不存在的、心脏特异性蛋白α-肌球蛋白，被鉴定为来源于暴发性心肌炎小鼠的三种主要组织相容性复合体I-限制性TCRs的同源抗原来源。三名ICI-MC患者的外周血T细胞被α-肌球蛋白肽扩增。此外，这些α-肌球蛋白扩增的T细胞与患病的心脏和骨骼肌共享TCR克隆型，这表明α-肌球蛋白可能是ICI-MC中一个重要的自身抗原。这些研究强调了细胞毒性CD8+T细胞的关键作用，确定了ICI-MC中的一个候选自身抗原，并对ICI毒性的发病机制有了新的认识。

7、A Phase 2 Study of Nivolumab Combined with Ibrutinib in Patients with Diffuse Large B-cell Richter Transformation of CLL

Blood Adv. 2022 Oct 26; bloodadvances. 2022008790.

Richter转化（RT）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）罕见的并发症，预后不佳。PD-1/PD-L1的上调驱动了RT患者的免疫逃避。我们假设，PD-1抑制剂纳武利尤单抗与BTK抑制剂（BTKi）伊布替尼（ibrutinib）联合使用，或可增强肿瘤细胞杀伤。我们开展了一项由研究者发起的II期临床试验，评估纳武利尤单抗+伊布替尼联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）RT和CLL患者的疗效。纳入的患者年龄≥18岁，肝肾功能正常。4周为一个周期内，患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，最多共二十四个周期。标准剂量伊布替尼从第二个周期开始，持续治疗直至进展。

共纳入24例RT患者，中位年龄64.5岁（47-88岁），10例（42%）患者之前接受过RT治疗，13例（54%）患者之前接受过BTK抑制剂治疗。共有10例患者（42%）有应答，中位应答持续时间为15个月，中位OS为13个月。 24例患者中有4例（17%）出现免疫检查点抑制剂相关免疫毒性。

CLL队列中纳入10例患者，其中3例由部分缓解转为完全缓解，1例为2级免疫毒性。纳武利尤单抗联合伊布替尼是DLBCL RT患者的有效方案，总应答率为42%。鉴于RT患者的治疗选择有限，免疫检查点抑制剂提供了一种潜在的治疗选择。

8、Intestinal toxicity to CTLA-4 blockade driven by IL-6 and myeloid infiltration

J Exp Med. 2023 Feb 6; 220(2): e20221333. Epub 2022 Nov 11.

免疫检查点阻断（ICB）已经彻底改变了癌症治疗，但免疫相关不良事件（irAE）可能会限制生活质量和治疗的持续。增加对irAE机制的了解有助于寻找减轻其损害的方法。为了解决这个问题，我们研究了肠道稳态免疫被破坏后，小鼠是否对抗CTLA-4（αCTLA-4）介导的毒性产生敏感性。αCTLA-4在具有肠道炎症、急性胃肠道感染、粪便微生物菌群移植不良或右旋糖酐硫酸钠给药的遗传易感小鼠中可驱动炎症和结肠组织损伤的增加。我们发现了αCTLA-4介导的irAE的免疫特征，包括结肠中性粒细胞积累和全身白介素-6（IL-6）释放。IL-6阻断联合抗生素可减轻炎症易感小鼠的肠道损伤，提高αCTLA-4的治疗效果。肠免疫信号在ICB结肠炎患者的活组织检查中得到验证。这提供了新的减轻irAE的同时提高ICB疗效的潜在方法。

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