手术是肺癌治疗最主要的方式，手术可以切除早期局限性肿瘤，达到临床根治，还可以切除大部分癌症组织并清除淋巴结，为术后的辅助治疗创造有利条件。

对于可切除的NSCLC患者，最近几项III期临床研究，包括CheckMate 816（NCT02998528）、IMpower010（NCT02486718）和KEYNOTE-091（NCT02504372）等表明，PD-1/PD-L1抑制剂用于可切除NSCLC的新辅助或辅助治疗可增加获益。同时，围手术期的“新辅助治疗+手术+辅助治疗”的方案也被医学界重点关注，以期提高临床疗效。

注；围手术期是围绕手术的一个全过程，从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复 ，包含手术前、手术中及手术后的一段时间，具体是指从确定手术治疗时起，直到与这次手术有关的治疗基本结束为止，时间约在术前5－7天至术后7－12天。

2022年6月30号，阿斯利康AEGEAN研究主要研究终点是pCR取得成功（完全病理缓解，定义为新辅助治疗后无肿瘤细胞存活）。围手术期的AEGEAN研究已经报阳性结果，并在2023AACR年会上公布。

AEGEAN研究(NCT03800134)是一项随机、双盲、多中心、全球III 期试验，评估度伐利尤单抗作为可切除的 IIA-IIIB（肿瘤大于或等于 4cm 或淋巴结阳性）NSCLC 患者的围手术期治疗，无 EGFR 或 ALK 基因突变，无论PD-L1表达如何。

从2019年1月2日至2022年4月19日，研究人员以1∶1的比例将802例患者随机分组，分别接受新辅助方案“度伐利尤单抗1,500 mg静脉给药+铂类化疗（每3周1次，共4个周期）”或采用相同方案的安慰剂静脉给药+铂类化疗。术后根据随机分组情况，患者每4周再接受12个周期的度伐利尤单抗或安慰剂治疗。允许进行术后放疗。主要终点是中央实验室确认的pCR（依据IASLC 2020标准），以及根据RECIST v1.1标准采用盲法独立中央审查（BICR）评估的EFS。次要终点包括中心实验室主要病理缓解（MPR）、BICR无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

AEGEAN研究设计

在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。

基线特征：两组基线在疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助铂类化疗间均衡，III期患者占比较大，约为70%。III期N2患者占比接近50%。

mITT人群基线特征

在新辅助治疗阶段，度伐利尤单抗组的大多数患者完成了4个周期的化疗（84.7%）和度伐利尤单抗（86.9%）。在安慰剂组中，87.2%的患者完成了4个周期的化疗，88.5%的患者完成了4个周期的安慰剂。总体而言，度伐利尤单抗组77.6%的患者和安慰剂组76.7%的患者在新辅助治疗后接受了手术。在辅助治疗阶段，两组分别有65.8%和63.4%的患者接受度伐利尤单抗辅助治疗，两组均有约23%的患者在数据截止时仍在接受辅助治疗。

研究结果显示：

度伐利尤单抗组（n=366）的pCR率为17.2%，安慰剂组为4.3%（n=374）。度伐利尤单抗组和安慰剂组的MPR分别为33.3%和12.3%。

病理缓解情况

中位随访11.7个月（范围：0.0~46.1个月）时，成熟度31.9%，中位EFS在度伐利尤单抗组未达到（NR；95% CI: 31.9-NR）vs安慰剂25.9个月（95% CI: 18.9-NR）（分层HR=0.68；95% CI: 0.53~0.88；P=0.003902）；度伐利尤单抗组12个月和24个月的EFS率分别为73.4%和63.3%，安慰剂组分别为64.5%和52.4%。

中位EFS、12个月和24个月EFS

同时研究结果表明，pCR和EFS获益在各预设亚组中基本一致。

安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，度伐利尤单抗组与安慰剂组所有AE的发生率分别为96.5%和94.7%，其中3级和4级AE发生率分别为42.3%和43.4%。

与治疗相关的AE发生率分别为86.5%和80.7%，其中3级和4级AE的发生率分别占32.3%和33.1%。

与免疫相关AE发生率分别为23.5%和9.8%，其中3级和4级AE的发生率分别为4%和2.5%。两组之间常见AE发生率相似，与既往已知AE谱一致。

不良反应

常见AE

AEGEAN研究证明围手术期免疫治疗加新辅助化疗可为可切除NSCLC患者带来新的治疗方案。

另外，君实生物Neotorch研究也在近期开展的美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）上以口头报告形式进行全球公布。

Neotorch研究（NCT04158440）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗联合含铂双药化疗对比安慰剂联合含铂双药化疗治疗可手术NSCLC患者的疗效和安全性。

Neotorch研究与CheckMate-816、IMpower010和KEYNOTE-091研究相比，Neotorch研究的亮点在于开创了“3+1+13”围术期免疫治疗新模式，即术前3周期“特瑞普利单抗＋化疗”+术后1周期“特瑞普利单抗＋化疗”以及13周期“特瑞普利单抗”巩固治疗，这种治疗方案覆盖了术前新辅助和术后辅助治疗两个阶段。

今年1月，独立数据监察委员会（IDMC）在期中分析时判定Neotorch研究的主要研究终点无事件生存期（EFS）达到方案预设的优效界值。期中分析结果表明，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于III期可手术NSCLC患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗可显著延长患者的EFS。

因此，AEGEAN研究与Neotorch研究的结果证实，可切除NSCLC患者在围手术期接受免疫治疗加新辅助化疗不失为一个新的治疗选择。

目前，肺癌术后辅助免疫治疗获批适应症：（截至2023.3）

2022年3月，中国NMPA批准阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。

2023年1月，美国FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）作为单药辅助疗法，治疗经手术切除与铂类化疗后的IB、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

肺癌新辅助免疫治疗：

2022年3月，FDA 批准纳武利尤单抗（nivolumab）联合铂类化疗可作为成年可切除（肿瘤 ≥4 cm 或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗(基于Checkmate-816研究)。

2023年1月17日，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗注射液，也称O药），获得中国NMPA批准新增适应症：联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程），用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。

参考资料：

1. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10920

2.https://old-prod.asco.org/meetings-education/monthly-plenary-series/program

3. 拓益速递 | 君实生物特瑞普利单抗用于可手术非小细胞肺癌患者围手术期治疗的新适应症上市申请获受理.

4. IO笔记：两个大III期围手术期免疫治疗临床研究结果即将公布

作者：医世象 春雨，转载请联系授权。

转自：医世象 2023-04-21