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可以利用AI辅助计算建模、体外筛选、体内测试和PET对STAR系统进行改进。STAR的应用将提高药物优化和四类候选药物的筛选研究效率，提高临床药物开发的成功率。

前   言       

有关制药人的灵魂拷问：

1.为什么药物临床开发期间，90%的药物是失败的？

2.我们是否忽视了药物开发过程的某些方面导致了如此高的失败率？

3.如何提高临床药物开发的成功率？

4.如何选择更好的候选药物，平衡临床剂量/疗效/毒性，提高临床药物开发的成功率？

在过去的十几年，尽管很多优秀的企业在药物研发实施了许多成功的策略，但依然有90%的候选药物在临床阶段开发失败，这不得不引起我们的思考：

即关于靶标验证和药物优化过程中，是否有某些方面是否被忽视了？

目前的药物优化过于强调构效关系(SAR)，即候选药物活性及靶点特异性，而忽略了

药物结构-组织暴露量/选择性关系(STR)，即候选药物在疾病或正常组织中的暴露情况及选择性，

这可能会误导候选药物的选择，影响药物临床剂量-疗效-毒性的平衡。

为此，密歇根大学药学院孙笃新教授团队与百时美施贵宝的转化开发和临床药理学中心的Simon Zhou博士合作，在APSB杂志上发表了一篇评论：Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it？研究者提出了利用药物结构-组织暴露/选择性-活性关系(STAR)对候选药物进行优化，并根据

药物的作用/选择性、组织暴露/选择性和平衡临床疗效/毒性所剂量对候选药物进行分类。

STAR可以改进药物的优化策略、提高临床研究质量，为成功开发满足临床需求的药物提供依据。

作者 | 乘船远航

01、为什么药物临床开发期间，90%的药物是失败的？

据不完全统计，在进入临床研究阶段后，90%的候选药物会在I、II、III期临床试验和药物上市审批阶段中失败。

对2010年至2017年临床试验数据的分析显示，90%的药物在临床开发阶段“石沉大海”可能归因于四个方面：

缺乏临床疗效(40%-50%)、无法控制的毒性(30%)、类药性差(10%-15%)、缺乏商业需求或战略规划上的失误(10%)。

药物开发遵循一个经典的过程（如下图所示）：遗传学和基因组学指导的药物靶点验证、药物候选分子的高通量筛选(HTS)、药物活性和类药性优化，临床前药效和毒性评估，以及生物标志物指导的患者选择和最佳临床试验设计。尽管制药人做出了很多有效的努力，临床药物开发的总体成功率维持在10%-15%的低水平。如此高的失败率不得不引起我们思考几个问题：

在过去的十几年，尽管很多优秀的企业在药物研发实施了许多成功的策略，为什么依然有90%的候选药物在临床阶段开发失败？我们是否忽略了药物开发过程中导致高失败率的某些因素？如何才能提高临床药物开发的成功率？

02、在过去的几十年里，改善药物开发过程的各个方面的成功策略是什么？

（1）选择最优的候选药物以取得足够的临床疗效

在药品筛选过程中，经常使用计算机药物辅助设计（CADD）和HTS筛选最佳的药物骨架，提高药物与靶标的特异性结合，人工智能(AI)工具进一步提高了计算机药物辅助设计的效率。使用基于蛋白的生化分析、基于细胞的表型分析或基于生物体分析的HTS提高了筛选候选药物的效率。在药物优化过程中，通过构效关系(SAR)对先导化合物进行进一步优化。从而提高候选药物对其分子靶标的亲和力和特异（Ki或IC50在nmol/L或pmol/L范围内）和限制脱靶效应。然而，候选药物的药理作用是药物抑制其预期靶点的结果，但候选药物的药理作用（有效性和毒性）可能是由于抑制某些未知靶点，因此验证候选药物的药理作用也可能具有挑战性。值得注意的是，在临床研究之前，药物发现阶段的大部分工作都投入到上述研究中，以选择与人类疾病相关的、具有有效分子靶点的最佳候选药物。然而，在临床I期、II期和III期研究中，许多“完美”的候选药物仍有很高失败比例。尽管上述药物发现阶段的工作是有充分理由的，但过度强调上述工作，并不能解决临床药物开发失败率居高不下的问题。

（2）选择最佳候选药物以减少临床毒性

为了减少脱靶毒性，通常进行针对其他靶点的药物筛选。例如，开发激酶抑制剂中需要对其他数百种激酶进行筛选。疾病相关激酶靶点与其他激酶靶点的选择性通常通过IC50的比值来计算，其中至少有10倍差距的选择性是首选候选药物。

另一方面，如果候选药物具有靶向毒性，这是由抑制疾病相关靶点引起的，选择合适的给药剂量是解决这一问题的关键。此外，通常评估候选药物是否能抑制主要器官中的几个已知毒性靶点。无论候选药物对靶点具有脱靶效应还是靶点相关毒性，候选药物在主要器官或血液中的蓄积是毒性的主要因素之一。

遗憾的是，目前还没有一个完善的策略来优化候选药物，以减少候选药物在主要脏器中的蓄积，从而最大限度地减少潜在毒性。

（3）选择具有最佳类药性的候选药物

在过去的20年里，由于类药性差而导致的临床药物开发失败得到了显著改善。然而，临床药物开发的总体成功率并没有明显提高，一直维持在10%-15%的低水平。尽管所有的体外和体内成药性评价策略都很成熟并有充分的理由，但目前使用血浆药代动力学选择候选药物值得商榷。血浆暴露较好的药物常被选择进入临床研究，而血浆暴露较低的候选药物常被淘汰。

候选药物的临床剂量/疗效/毒性取决于药物在疾病靶向器官中的有效暴露和选择性。药物在血浆中的暴露，而未在疾病靶向组织/正常组织中的暴露，可能会误导临床试验候选药物的选择。

（4）优化药物开发中的战略规划

战略规划的失误，其中可能包括治疗领域的改变、公司合并或不良的临床研究，上述原因占药物开发失败的10%。制药公司的合并可能会增加被迫终止治疗药物数量。所有的制药公司都制定了详尽的开发计划，并有详细的路线图和里程碑，以更好的规划开发时间。

03、在药物发现/优化中忽视了哪些因素

导致了临床药物开发的高失败率？

（1）真正的靶点验证，即分辨分子靶点是人类疾病的病因和药物的预期靶点，仍然是临床药物开发成功的挑战

对于任何药物的发现和开发，都需要对两种类型的靶点进行验证。

一种靶点验证是确认一个分子靶点确实是导致人类疾病的原因。另一种类型的靶点验证是确认一个分子靶点是否是药物分子的预期靶点，

这通常通过SAR研究候选药物结合靶点的特异性/亲和力来确认。这两种类型的靶点验证仍然存在诸多挑战，这可能是导致临床药物开发高失败率的原因之一。但是，即使靶点得到了真正的验证，许多候选药物在临床I、II和III期试验中仍有很高的失败率，这突出了候选药物优化过程的重要性。

（2）目前的药物优化可能过于强调某一方面而忽视了其他方面，这可能会误导候选药物的选择，影响临床剂量/疗效/毒性的平衡

在当前的药物优化过程中，需要对候选药物进行两个方面优化

在药物优化过程中，主要从两个方面进行优化：

（1）通过SAR对先导化合物与分子靶点的亲和力和特异性进行严格优化，一般要求Ki或IC50在nmol/L甚至pmol/L的范围内，以期获得更好的疗效和减少脱靶效应；

（2）先导化合物的类药性也被广泛优化。尽管在过去的几十年里，药物开发过程的各个方面都做出了巨大的努力，但药物开发的成功率仍然保持在10%-15%。持续的高失败率提出不由引人深思，即药物优化的某些方面是否被忽视了，尽管验证了分子靶点的有效性。

（3）药物优化过程中忽略了疾病靶向组织与健康组织中药物暴露/选择性的平衡，这可能会误导候选药物的选择

在药物开发中，需要平衡临床剂量、疗效和毒性之间的关系，以期让患者得到更高的获益。理想的候选药物应具有较高的药效和特异性与分子靶点结合而无脱靶效应，在疾病靶向组织中高的药物暴露以在最佳剂量（理想的低剂量）下获得足够的疗效，在健康组织中低药物暴露以避免最佳剂量（甚至高剂量）下的毒性。然而，目前的药物优化过程可能过于强调SAR研究的有效性/特异性，而忽略了疾病靶向组织与健康组织中药物暴露/选择性的平衡，从而误导了候选药物的选择，导致了较高的临床失败率。

04、如何选择更好的候选药物以平衡

临床剂量/疗效/毒性，提高临床药物开发的成功率？

临床药物开发的成功取决于选择的最佳候选药物和临床剂量/疗效/毒性之间的平衡，以及真正的作用靶点验证。

在临床试验中，候选药物的临床剂量/疗效/毒性的平衡不仅取决于候选药物抑制其分子靶点的药效/特异性（通过SAR研究），还取决于其在疾病靶向器官与正常器官中的暴露/选择性（通过结构-组织暴露/选择性关系，STR)。孙笃新教授团队与Simon Zhou博士合作提出了一个结构-组织暴露/选择性-活性关系(STAR)系统来改进药物优化过程。STAR系统基于三方面考虑，将候选药物分为四类(Ⅰ～Ⅳ类）：

利用IC50或Ki（高或低）的SAR研究药物抑制分子靶点的效力/选择性；使用STR研究的药物组织暴露/选择性（高或低）；平衡临床疗效/毒性（高或低）的剂量要求。

四种不同类别的候选药物(Ⅰ-Ⅳ类）需要不同的策略来选择主要候选药物，优化临床剂量，并平衡临床疗效/毒性。STAR的成功应用将提高四类候选药物的药物优化和临床研究的效率，提高临床药物开发的成功率。

（1）第I类候选药物

第I类候选药物对分子靶点具有高特异性/效力(SAR研究Ki＜100-900nmol/L），在疾病靶向组织中具有高暴露/选择性。

第I类候选药物在较低剂量就能达到足够的疗效且对健康器官的毒性很低，这得益于高疾病组织选择性和正常器官的低组织暴露/选择性。第I类候选药物在血浆中可能有较高或较低的药物暴露，是最理想的候选药物，在临床剂量/疗效/毒性平衡的临床试验中成功率最高。

（2）第II类候选药物

第II类候选药物对其靶点具有很高的特异性/效力(SAR研究表明Ki1至数μmol/L)，在疾病靶点组织中的暴露/选择性低。

第IV类药物通常需要高剂量才能达到某种程度的疗效。由于疾病靶向器官的高剂量和低组织暴露/选择性，而正常器官的高组织暴露/选择性，毒性将变得难以控制。第IV类候选药物是最不可取的，应该在药物优化过程的早期阶段终止。

05、STAR在药物优化过程中的应用

（1）SAR和STR

SAR研究已广泛应用于药物优化过程中，使用计算辅助药物设计，并通过测试化合物与分子靶标结合的IC50值或Ki（nmol/L）-基于蛋白质分析或基于细胞的分析进行体外筛选。

在目前的药物优化中，STR研究很少作为药物优化标准来选择候选先导药物和平衡临床剂量/疗效/毒性。组织暴露/选择性的临界值尚未被定义，这需要进一步的研究。基于前期研究，STR可以通过药物组织暴露（AUC），隔膜法测量STR系数Kp，对所有器官的组织选择性（%），以及与毒性相关的疾病靶向组织与正常器官的AUC比值。值得注意的是，在传统的药代动力学中，组织暴露/选择性的概念不同于表观分布容积(V)。每个器官中药物的组织暴露/选择性将由吸收/生物利用度、分布、蛋白质/组织结合及药物在每个器官中的代谢来决定。每个器官的组织暴露/选择性将不同于另一个器官。传统的容积分布是一个数学术语，用来描述药物分子在组织中分布的难易程度，但它不能区分候选药物在哪些组织是高或是低。

（2）STR的组织暴露/选择性测试

药物组织暴露（AUC）分配系数Kp描述了总药物（结合态和游离态）在某些组织中累积的量，该量由血浆和组织中的药物暴露量（AUC）决定，计算公式（1）如下：

其中血浆和组织中的药物暴露可以使用药时曲线来计算，并且Kp值可以通过组织中的总药物浓度/血浆(C组织/C血浆)或组织中的总药物AUC/血浆(AUC组织/ AUC血浆)来计算。

药物组织选择性影响药物的治疗窗口需平衡剂量、疗效和毒性。它可以用公式（2）和（3）描述。药物组织选择性可以用药物与疗效或毒性有关的某些组织中的总浓度或总暴露量在所有组织中的总浓度或总暴露量中所占的比例来描述。

其中C组织或AUC组织是组织中的总药物浓度或暴露量。公式（2）适用于毒性未知的候选药物。测定药物在所有主要组织中的选择性可以提供候选药物潜在毒性的信息。

然而，所有主要组织中药物组织总暴露量的测量费时费力；因此，它只适用于从少量候选药物中筛选。

因此，药物组织选择性也可以用与药物疗效相关的疾病靶向组织中的总药物浓度或暴露量与健康重要器官中与毒性相关的药物浓度或暴露量的比值来描述，如公式（3）所述：

其中Ceff或AUCeff是与疗效相关的组织中药物浓度或AUC，Ctox或AUCtox是与毒性相关的组织中药物浓度或AUC。当候选药物的主要或重要毒性明确显示并与一个或两个组织有关时可使用。

公式（3）不需要测定所有组织的浓度，耗时少。

（3）基于STR总药物浓度/暴露与游离药物浓度/暴露的测量“游离药物假说”

仅在药物被动从血浆扩散到其靶点且未迅速清除的某些有限情况下成立，在许多其他情况下是值得商榷的。在药物优化过程中，游离药物在血浆和组织中的含量是一个非常重要的参数，因为只有游离药物才能与其分子靶标结合发挥药理作用。然而，在药物优化过程中，仅仅通过测定血浆蛋白结合来过分强调血浆中游离药物的含量可能会产生误导。因此建议使用疾病靶向器官与正常器官的总药物暴露/选择性，因为在正常组织和疾病靶向组织中都存在游离药物和蛋白结合药物的平衡和转运。测定组织中游离未结合药物(u)的方法有多种。然而，目前最常用的的方法大多使用组织匀浆，破坏了所有亚细胞结构，不能真实地反映作用部位组织中游离药物浓度。

（4）开展体外高通量筛选研究STAR

扩散室可以为筛选组织暴露和候选药物的选择性提供一种简单和高通量的方法（图3A)。药物从血浆室（模拟体循环中的药物）扩散到匀浆组织室（模拟不同组织，如肝、肾、心脏等）的量可以随时间测量。血浆分配系数(Kp)可以用不同时间点的总药物浓度或组织腔/血浆中的AUC比值来计算。同时，总药物暴露量和药物在不同组织中的选择性可以用方程(1)-(3)计算，这可以通过与动物模型的体内组织暴露量和选择性的相关性来证实。

组织芯片技术的出现也可能为STR提供更好的筛选过程（图3b和c）。芯片上的有机体可以结合有助于药物组织暴露/选择性的人体生理条件。各种单器官芯片提供具有多细胞血管或器官上皮组织屏障（例如，血管网络、肺和肠道），这决定了药物在某些组织中的渗透。一些组织芯片也可能提供组织水平检测，如实质细胞（如肝脏、心脏、骨骼肌和肿瘤），这有助于药物与特定组织的结合。多器官芯片或“芯片上的人体”可以用来集成多个器官单元，模拟整个人体，并确定不同器官组织中的STR。

（5）研究STAR的临床前动物模型

基于STR研究的化合物临床前动物试验需要测量药物在所有组织中的暴露/选择性，这个工作量非常大。

因此，用STR研究数百种化合物是不可行的。因此，确定STR研究应该在药物优化过程中的哪一步进行是非常重要的。在这里，图4给出了了一个可行的早期药物优化策略，使用STAR来选择临床研究的先导化合物（图4）。通常，在单个药物靶点的药物优化过程中，大约有200-400个化合物被用于SAR研究。在对这些化合物的体外活性进行特异性和效价筛选后，几十种化合物将在体外进行ADME筛选（溶解度、通透性、稳定性和蛋白结合性），以根据血浆PK选择少数化合物进行体内药代动力学研究。在STR研究中，除了疗效测试外，还应进一步测试几种血浆PK，以确定它们在临床前动物模型中的组织暴露量和选择性。临床研究应综合考虑药物的体内外活性（SAR法）、体外ADME法、体内血浆PK法、体内组织暴露和选择性（STR法）等因素，选择最佳先导化合物，以提高药物开发的成功率。

（6）发展人体无创成像技术评价STAR临床试验

理想情况下，体内成像技术将有助于研究STAR在临床试验中的应用，以提高药物开发的成功率。虽然成像技术已经应用于药物开发的临床试验中，但目前还没有合适的成像技术来研究STAR在临床试验中的应用。

正电子发射断层扫描(PET)成像可用于观察放射性标记化合物在体内的靶点接触或观察化合物组织暴露，这两种方法都可用于STR的研究。

PET成像研究有助于优化剂量以显示完整的中枢神经系统，从而在治疗癌症患者中实现足够的疗效并最大限度地减少药物-药物相互作用。

然而，最常用的正电子发射放射性同位素衰变快，半衰期相对较短（例如，C-11为20分钟，F-18为110分钟），这只允许短期检测药物组织暴露/选择性和靶接合。尽管在PET显像中F-18标记的化合物具有稍长的半衰期（110分钟），但F-18标记的化合物可能会改变药物在不同器官中的暴露和选择性。化合物的C-11标记可能对药物组织暴露/选择性影响最小，但只有11分钟的半衰期。C-14标记化合物广泛应用于动物模型和人体中药物质量守恒研究。研究C-14标记化合物在动物模型中的分布可以基于组织暴露/选择性的先导化合物选择提供有用的信息，但它仅用于人体的质量平衡研究，而不知道组织暴露/选择性。

其他的活体成像方法，如核磁共振，只能显示人体解剖结构，不能以足够的敏感性和特异性显示体内的药物分子。质谱成像(MSI)目前仅用于离体组织切片中药物分子的可视化，而MSI的手持探针正在开发过程中；因此，还不能检测或想象人体内的药物分子。显然，未来需要更多的成像方法来研究STAR，以选择候选药物和平衡临床剂量/疗效/毒性。

结语

在临床药物开发中，为了在临床剂量、疗效和毒性之间取得平衡，以优化患者的获益/风险比，理想的候选药物应具有高效能和特异性抑制其分子靶点而无脱靶效应，在疾病靶向组织中高药物暴露以在最佳剂量（理想的低剂量）

下获得足够的疗效，在健康组织中最小药物暴露以避免最佳剂量（甚至高剂量）下的毒性。在临床试验中，候选药物的临床剂量/疗效/毒性的平衡不仅取决于它们抑制其分子靶点的效力/特异性（通过SAR研究），还取决于它们

在疾病靶向组织和正常组织中的组织暴露/选择性（通过STR研究）。

然而，目前的药物优化过程过于强调SAR研究中药物的效价/特异性，而忽略了STR研究中药物在疾病靶向组织和正常组织中的暴露/选择性，这可能误导了候选药物的选择，影响了临床剂量的优化，改变了临床疗效和毒性的平衡。

未来，可以利用AI辅助计算建模、体外筛选、体内测试和PET对STAR系统进行改进。STAR的应用将提高药物优化和四类候选药物的筛选研究效率，提高临床药物开发的成功率。

参考文献

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