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《Lung Cancer》杂志重磅发布NEOS研究，新辅助治疗领域有望迎来治疗新选择。

自肺癌进入靶向、免疫治疗时代。晚期肺癌患者率先从中获益，其整体生存期得到显著提升。随后，靶向治疗、免疫治疗均陆续前移至局部晚期、围手术期，在更早期为患者带来获益。然而，术前新辅助治疗领域目前尚无靶向药物可用，这部分患者的临床需求亟待满足。

近期，由杨跃教授作为通讯作者，吕超教授、方文涛教授等作为主要作者发起的，探索奥希替尼用于可切除的EGFR阳性NSCLC新辅助治疗的ⅡB期临床研究NEOS重磅发表于《Lung Cancer》杂志，有望填补NSCLC新辅助治疗领域的靶向治疗空白，为更多患者带来精准治疗方案，提高治愈率。

图1.NEOS研究截图

肺癌新辅助治疗领域初步探索，临床需求未尽

在免疫、靶向治疗发展史上，从肺癌晚期到早期，相关临床研究已全面开花，且各有几项里程碑式临床研究奠定了不同领域的治疗标准，尤其是在新辅助治疗阶段探索的相关临床研究，对提高肺癌患者整体生存期、改善临床预后意义重大。

免疫治疗领域中，第一项新辅助免疫治疗的里程碑式临床研究为CheckMate-159研究，初步证实了新辅助免疫治疗在早期NSCLC中的应用潜力。NADIM研究评估了新辅助纳武利尤单抗+标准化疗用于ⅢA期NSCLC的疗效，但研究中影像评估和病理评估显示较大差异，患者实际获益还需进一步确认。CheckMate-816研究是目前全球首个证实新辅助免疫联合化疗达到阳性终点的Ⅲ期研究，结果显示，术前进行三周期免疫+化疗新辅助治疗，获得疾病完全缓解（CR）的患者达到24%[1]。

针对靶向治疗，EMERGING-CTONG 1103研究显示，厄洛替尼相比吉西他滨联合顺铂新辅助治疗ⅢA-N2期EGFR阳性NSCLC患者没有达到主要研究终点，但客观缓解率（ORR）分别为54.1%和34.3%（P=0.092）[2]，提示靶向治疗作为新辅助治疗方案是可行的。Ascent研究是一项探索阿法替尼联合标准新辅助治疗疗效的Ⅱ期研究，阿法替尼组的ORR为58%，但患者后续仍需继续行标准放化疗，且不良反应需密切关注。尽管新辅助靶向治疗已有了初步探索，但尚无相关临床研究获得明确的阳性结果，临床上这部分患者的需求亟待满足。

NEOS研究或将改写新辅助治疗格局

在上述背景下，为了医学的进一步发展与患者的更高获益，NEOS研究[3]应运而生。

■研究设计

本研究是一项单臂、开放标签的ⅡB期临床研究，在中国6个中心进行，2018年10月-2021年6月共筛选88例患者，其中40例纳入研究并接受奥希替尼治疗。这些患者为18-75岁、组织学或细胞学明确为肺腺癌、ⅡA-ⅢB期（T3-4N2）、EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变和/或21外显子L858R突变）、ECOG PS评分为0-1分的患者。主要研究终点是ORR，次要研究终点包括R0切除率、MPR率（主要病理缓解率，残留存活肿瘤细胞占比≤10%）、pCR率（完全病理缓解率，无残留存活肿瘤细胞）、N2降期率（从N2降期到N0）和安全性。

■研究结果

38例患者完成了为期6周的奥希替尼新辅助治疗，27例达到部分缓解（PR），11例为疾病稳定（SD），ORR为71.1%（27/38），疾病控制率（DCR）为100%。32例患者接受了手术治疗，16例接受了视频/机器人辅助胸腔镜手术，16例接受了开胸手术。30例（93.8%）患者实现了R0切除，2例（6.25%）实现了R2切除。

28例病理可评估的患者中，3例（10.7%）获得了MPR，其中1例（3.6%）获得了pCR。15例（46.9%）出现了肿瘤降期，17例基线N2的患者中有7例（41.2%）治疗后降期至N1（n=2）或N0（n=5）。新辅助治疗期间，33例（82.5%）患者发生了不良事件（AE），≥3级AE发生率仅为7.5%，未发生AE导致的药物剂量调整。

■研究意义

既往有三项关于奥希替尼作为新辅助治疗可切除的EGFR阳性NSCLC的临床研究，包括两项Ⅱ期临床研究 [4,5] ，和一项真实世界研究 [6] ，结果显示，奥希替尼作为新辅助治疗是可行的、可达到病理缓解且安全性良好。然而，这三项研究均为小样本量或回顾性研究，不足以提供高级别的循证医学证据，由此，NEOS研究以大样本量、多中心临床研究出现，评估了三代EGFR-TKI奥希替尼作为新辅助治疗可切除的EGFR阳性NSCLC的疗效和安全性，结果显示，奥希替尼新辅助治疗具有良好的疗效和耐受性，并为进一步改善EGFR阳性的ⅡA-ⅢB期NSCLC患者的生存获益提供了证据。

奥希替尼跻身肺癌新辅助治疗，为更多患者带来治愈曙光

手术切除是治疗可切除的NSCLC患者的主要治疗方法，但这部分患者的预后仍不能令人满意，而新辅助治疗可以缩小肿瘤大小、消除隐匿的微转移，增加根治性手术切除的可能性，从而改善手术效果、改善预后，因此，新辅助治疗意义重大、前景可期。NEOS研究中，奥希替尼作为新辅助治疗，ORR为71.1%，DCR高达100%，提示奥希替尼在新辅助治疗中的重要价值和地位。针对手术治疗，30例（84.2%）患者经奥希替尼治疗后接受了手术治疗，且R0切除率达到93.8%，更显示了奥希替尼可增加R0切除的几率；其中，46.9%的患者实现了肿瘤降期，为手术治疗及术后的进一步治疗提供了基础。

奥希替尼在EGFR阳性的晚期NSCLC、早中期NSCLC的辅助治疗领域均已取得令人惊艳的成果，近期，针对辅助治疗领域的ADAURA研究也已明确了OS获益，这些成果也给奥希替尼在新辅助治疗领域的探索提供了依据，NEOS研究初步结果显示出的令人满意的疗效和可接受的安全性，提示奥希替尼作为可切除的EGFR阳性NSCLC患者的新辅助治疗前景辽阔、意义深远。期待奥希替尼更多结果发布，为肺癌患者提供新的精准治疗选择，提高治愈率，改善预后。

奥希替尼跻身肺癌新辅助治疗，为更多患者带来治愈曙光

参考文献：

[1]Forde PM,Spicer J,Lu S,et al.CheckMate 816 Investigators.Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer.N Engl J Med.2022 May 26;386(21):1973-1985.

[2]Zhong WZ,Chen KN,Chen C,et al.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment ofStage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer(EMERGING-CTONG 1103):ARandomized Phase II Study.J Clin Oncol.2019 Jun13:JCO1900075.

[3]Yue Yang,et al.Lung Cancer.2023 Feb 17;178:151-156.

[4]C. Blakely, A. Urisman, D. Kerr, W. Wu, B. Bacaltos, J. Rotow, M. Gubens, K. Jones, T. Bivona, Joo SJJoTO: P26. 02 A Phase II trial of neoadjuvant osimertinib for surgically resectable EGFR-mutant non-small cell lung cancer: updated results. 16 (10) 2021 S1039-S1040.[5]W. Kian, L. Roisman, E. Chernomordikov, A. Allen, B. Corn, E. Dudnik, S. Keren, M. Zemel, K. Lavrenkov, Peled NJJoTO. P47. 10 neoadjuvant Osimertinib in EGFRmutant stage IIIA/B NSCLC-A phase 2 open-label pilot study. 16(10) 2021 S1100.[6]X. Leng, J. Tang, S. Wang, Y. Wang, P. Li, X. Wei, L. Peng, Q. Fang, Han YJJoTO. P03. 02 Osimertinib as neoadjuvant therapy for resectable EGFR mutant non-small cell lung cancer: a real-world multicenter retrospective study. 16(10) 2021 S979.

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