宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤，全世界每年约有60万新发宫颈癌和34万宫颈癌死亡病例，严重威胁女性健康。近年来，免疫治疗打破了宫颈癌以化疗为主的系统治疗格局，为宫颈癌患者带来了更多治疗希望。在即将过去的2022年中，宫颈癌免疫治疗有哪些重要研究进展？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、安菊生教授为我们系统梳理和总结如下。

局晚期宫颈癌：不同免疫治疗模式的探索

自从1990年代以来，同步放化疗（CRT）一直是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗。近年来，免疫治疗的引入有望进一步改善患者预后，但最佳治疗模式尚未确定。

今年SGO大会报道的1期NRG GY017研究[1]，探讨了两种治疗模式：在CRT前给予1个周期的阿替利珠单抗诱导治疗，随后在CRT期间联合2个周期阿替利珠单抗（A组）；或CRT期间联合3个周期阿替利珠单抗（B组）。研究结果显示两种给药模式的安全性良好，且均观察到T细胞克隆扩增，A组和B组ORR分别为82%和36%，1年PFS率均为72%。该研究表明T细胞扩展似乎与免疫治疗给药顺序无关，但先用免治疗的缓解率更高，随后也有国内外免疫联合CRT的初步研究结果报道，例如2022年ASCO大会上的1期NiCOL研究显示纳武利尤单抗＋CRT序贯纳武利尤单抗辅助治疗6个月，ORR为93.8%，1年PFS率为81.2%[2]；今年ESMO大会还报道了一项河南省肿瘤医院开展的卡瑞丽珠单抗联合CRT用于LACC患者的2期研究，结果显示ORR和DCR达到96.0%（24/35）和100%（25/25）[3]。

然而，近期IGCS大会报道的3期CALLA研究却没有得到阳性结果[4]。这项迄今CRT与免疫治疗的最大规模研究，纳入来自全球120个中心的770例高危LACC患者（FIGO ⅠB2至ⅡB且N≥1；ⅢA至ⅣA且N≥0），随机接受度伐利尤单抗（1500 mg q4w×24 doses）或安慰剂联合铂类＋外照射放疗（EBRT）＋近距离放疗，主要终点是研究者评估的PFS。结果显示，度伐利尤单抗组与安慰剂组的PFS无显著差异，2年PFS率分别为65.9%和62.1%（HR 0.84，95%CI：0.65~1.08，P=0.174）；关键次要终点OS虽然尚未成熟，但也没有显著差异（HR 0.78，95%CI：0.55~1.10，P=0.156）；安全性相似，3/4级AE发生率分别为51.7%和51.0%。

除了CRT以外，新辅助治疗、手术/放疗、辅助治疗也是LACC的探索模式。2022年ESMO大会报道了华中科技大学同济医学院附属同济医院团队开展的一项卡瑞利珠单抗联合化疗作为LACC新辅助治疗的单臂、2期研究[5]。这是首个报道的LACC新辅助免疫治疗研究，共纳入73例LACC患者（FIGO ⅠB3、ⅠA2、≥4cm ⅡB/ⅢC1r；），且PD-L1阳性（CPS≥1）。患者先接受1个周期化疗诱导，再接受2个周期的卡瑞利珠单抗＋化疗，疗效评估CR/PR的患者接受手术（根据NCCN推荐术后辅助治疗），SD/PD患者则接受CRT。结果显示：ORR为100%，其中4例（8.33%）CR、44例（91.67%）PR；pCR率为29.17%，术后仅11例患者需行辅助治疗；大多数治疗相关AE为1/2级，包括白细胞减少、淋巴细胞减少、恶心、贫血及中性粒细胞减少等。

除此以外，2022年IGCS大报道了一项正在进行的新辅助免疫治疗MITO CERV 3研究[6]。这是一项在意大利开展的单臂、多中心2期研究，入组的ⅠB2-ⅡB期LACC患者将接受3个周期的卡铂（AUC 5）＋紫杉醇（175 mg/m2）＋帕博利珠单抗（200 mg q3w）；非进展的患者进一步接受手术根治；术后没有高危临床病理因素的患者则接受3个周期的帕博利珠单抗＋化疗，并继续接受帕博利珠单抗维持治疗直至进展或毒性不可耐受、或达到35个周期。主要终点是PFS，并将对新辅助治疗前后的肿瘤活检进行探索性分析。

晚期一线治疗：更多免疫组合的拓展

以化疗±贝伐珠单抗为主的复发或转移性宫颈癌一线治疗格局，已被KEYNOTE-826研究打破，2022版NCCN宫颈癌指南将帕博利珠单抗＋化疗±贝伐珠单抗纳入一线治疗推荐[7]。去年ESMO大会报道该研究结果显示，在化疗±贝伐珠单抗基础上联合帕博利珠单抗可显著改善PFS（HR 0.65，95%CI：0.53~0.79；P＜0.001）和OS（HR 0.67，95%CI：0.54~0.84；P＜0.001），且无论PD-L1状态如何[8]。今年ASCO大会进一步报道了该研究的亚组分析，整体上不同亚组患者的PFS和OS均可从免疫联合治疗中获益，但鳞癌比非鳞癌（HR分别为0.61 和0.76）、顺铂比卡铂（HR为0.59和 0.69）、联合贝伐珠单抗比未联合贝伐珠单抗（HR为0.63和0.74）、既往仅CRT比非仅CRT（HR为0.64和0.71）的OS获益趋势更大[9]。此外，今年SGO大会报道该研究的患者报告结局（PRO）显示，免疫联合组的QLQ-C30 GHS/QoL评分有改善趋势（HR 0.84，95%CI：0.65~1.09；P=0.1851）、EQ-5D VAS评分有显著改善（HR 0.75，95%CI：0.58~0.97；P=0.0273）[10]。

KEYNOTE-826研究拉开了宫颈癌免疫联合治疗的序幕，今年ASCO大会还报道了其他免疫联合治疗的研究。例如，湖南省肿瘤医院团队汇报的一项2期研究，采用卡度尼利单抗（又称AK104，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）＋化疗±贝伐珠单抗作为一线治疗，队列A-15（卡度尼利单抗 15mg/kg＋标准化疗）、A-10（卡度尼利单抗 10mg/kg＋标准化疗）、B-10（卡度尼利单抗 10mg/kg＋标准化疗＋贝伐珠单抗）的ORR分别为66.7%、68.8%、92.3%；DCR分别为100%、93.8%、100%；PFS、OS数据尚未成熟；安全性整体可控，3-4级TRAE的发生率分别为60.0%、43.8%、78.8%，3-4级irAE的发生率分别为26.7%、6.3%和14.3%[11]。

另一项来自欧洲的多中心2期innovaTV 205研究，在剂量扩展阶段采用Tisotumab vedotin（TV，一种靶向于组织因子的ADC药物）＋帕博利珠单抗作为一线或者二/三线治疗，以及TV＋卡铂作为一线治疗。结果显示，TV＋帕博利珠单抗一线治疗的ORR和中位DoR分别为40.6%和NR，TV＋卡铂则分别为54.5%和8.6个月，二者均显示了积极的抗肿瘤活性[12]。值得注意的是，近期举行的IGCS大会上报道了innovaTV 205研究将增加第4个队列，即TV＋帕博利珠单抗＋化疗±贝伐珠单抗[13]。在当前标准免疫联合治疗基础上再加入TV是否会提高疗效，其结果令人期待。

2022年ESMO大会报道的1/2期CheckMate 358研究则探讨了在不考虑PD-L1的情况下采用纳武利尤单抗±伊匹木单抗的双免或单免治疗，且双免治疗包括N3＋I1（NIVO 3 mg/kg Q2W＋IPI 1 mg/kg Q6W）和N1＋I3（NIVO 1 mg/kg Q2W＋IPI 3 mg/kg Q3W×4个周期，随后NIVO 240 mg Q2W）两种组合。其中，N3＋I1组和N1＋I3一线治疗的ORR为39%和41%，高于≥2线治疗的26%和35%[14]。这些结果提示NIVO＋IPI双免疗法在一线治疗中的缓解率更高，而且N1＋I3的组合方式更佳。

此外，新型免疫治疗药物在一线治疗中开始崭露头角。例如今年ASCO大会报道了一项Bintrafusp alfa（一种PD-L1/TGF-β双阻断药物）的1期研究，对于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者采用Bintrafusp alfa＋化疗＋贝伐珠单抗（队列1A）或Bintrafusp alfa＋化疗（队列1B）一线治疗，局部晚期宫颈癌患者则采用Bintrafusp alfa＋CRT并序贯Bintrafusp alfa维持治疗（队列2），显示了积极的抗肿瘤活性，队列1A、1B、2的ORR分别为62.5%、33.3%、62.5%，尽管样本量较小（分别有8、9、8例）[15]。

二线/后线治疗：中国原研方案可圈可点

对于晚期宫颈癌的二线治疗，化疗、靶向治疗（包括抗血管生成、ADC以及NTRKi）、免疫治疗均是可选方案，其中帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫单药已经成为NCCN指南的二线首选方案[5]，但这些药物在国内尚无宫颈癌适应症。令人欣喜的是，不少中国原研的免疫治疗方案在宫颈癌二线/后线治疗中展现了良好的疗效和安全性，将为我国宫颈癌患者带来疗效、安全性和可及性俱佳的免疫治疗方案。

斯鲁利单抗是我国原研的PD-1抑制剂，在ASTRUM-010研究中，斯鲁利单抗用于经过治疗的MSI-H/dMMR实体瘤患者，显示了良好的抗肿瘤活性[16]，并因此获得了国内相关适应症。2022年SGO大会口头报告的HLX10-011-CC201研究则进一步探讨了斯鲁利单抗用于晚期宫颈癌二线治疗的疗效和安全性[17]。这是一项由中国医学科学院肿瘤医院等国内22家中心开展的单臂2期研究，入组一线化疗失败或对一线治疗不耐受的PD-L1阳性（CPS≥1）晚期宫颈癌患者，接受每三周静脉输注斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）＋白蛋白紫杉醇（260 mg/m2），主要终点是IRRC评估的ORR和安全性。

截止至2021年12月31日，研究共入组21例患者，中位随访时间为14.6个月。经IRRC评估的ORR为57.1%，其中3例（14.3%）CR，9例（42.9%）PR。安全性可控，不良事件以化疗所致为主，无4~5级irAE发生，3级irAE发生率9.5%。没有患者因TEAE导致斯鲁利单抗停药。

次要终点方面：DCR为76.2%；中位DoR尚未达到，12个月的DoR率达70.0%；中位PFS 5.7个月，6个月和12个月PFS率均为48.2%；中位OS为15.5个月，6个月和12个月OS率分别为76.2%和71.1%。斯鲁利单抗是目前第一个基于中国人群获得免疫联合化疗OS数据的PD-1抑制剂，进一步验证了PD-1抑制剂联合化疗在宫颈癌二线治疗中的疗效，为中国乃至全球宫颈癌患者增加了新的免疫治疗方案。

今年ESMO大会报道的EMPOWER-Cervical 1研究则提供另一个二线单药免疫治疗方案Cemiplimab（抗PD-1）[18]。这项3期试验入组608例铂类药物治疗失败的复发性或转移性宫颈癌患者，随机接受Cemiplimab或研究者选择的化疗。结果显示总体人群中，Cemiplimab组的死亡风险显著降低34%（11.7 vs 8.5个月；HR 0.66，95%Cl：0.5~0.79，P＜0.00001），在鳞癌人群中，死亡风险则降低（10.9 vs 8.8个月；HR 0.69，95%Cl：0.56~0.85，P=0.00023），PD-L1≥1%和PD-L1＜1%人群的死亡风险则分别降低38%和35%。这是目前首个二线单药免疫治疗获得OS阳性结果的3期研究。

在新型免疫治疗方面，今年ESMO大会还报道了一项治疗性DNA疫苗GX-188E联合帕博利珠单抗治疗HPV 16和/或HPV18阳性、对标准一线治疗无效的晚期宫颈癌的2期试验，结果显示ORR为31.7%，其中PD-L1阴性患者为25.0%；DOR和OS分别为12.3 个月和17.2个月；安全性、耐受性良好[19]。这种通过联合疫苗疗法提高免疫疗效的策略，在度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、Cemiplimab等其他免疫检查点抑制剂中也有研究正在进行中。

此外，本年度报道的新型免疫疗法中也不乏中国原研方案。例如，2022年SGO大会报道了复旦大学附属肿瘤医院等国内多中心参与的2期单臂201研究，入组110例既往接受≤2线双药化疗±贝伐珠单抗治疗的复发/转移性宫颈癌患者，给予卡度尼利单抗（一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治疗的ORR为33%，中位PFS和OS分别为3.75个月和17.51个月；PD-L1阳性（CPS≥1）患者则分别为43.8%、6.34个月和NR[20]。此外，中国医学科学院肿瘤医院牵头开展的一项国际多中心2期AdvanTIG-202研究正在进行中，该研究采用新型免疫疗法Ociperlimab（一种TIGIT单克隆抗体）联合替雷利珠单抗（队列1）或单独替雷利珠单抗（队列2）。研究的主要终点是队列1的ORR（包括PD-L1 TPS≥5%以及无论PD-L1状态）[21]。

在免疫联合靶向治疗方面，今年SGO大会报道的Ⅱ期LIO-1研究，将纳武利尤单抗联合靶向VEGFR1-3，PDGFRα/β和FGFR1-3等多靶点的酪氨酸酶抑制剂（TKI）德立替尼（Lucitanib）用于既往接受过以铂类为基础治疗的晚期宫颈癌患者，可获得31.8%的ORR（7/22，2例CR，5例PR）[22]。国内免疫联合靶向治疗也有研究突破，2022年2月，JCO杂志发表了福建省肿瘤医院团队的一项2期研究，采用信迪利单抗联合安罗替尼用于PD-L1阳性（CPS≥1）晚期宫颈癌患者的二线/后线治疗，在疗效可评估人群中，ORR和DCR分别为59.0%和94.9%，中位PFS和OS分别为9.4个月和NR[23]。此外，2022年ESMO报道的另一项替雷利珠单抗＋安罗替尼用于一线标准治疗后复发宫颈鳞癌或腺癌的2期研究显示，ORR和DCR分别为31.3%和93.8%，中位PFS和中位OS尚未成熟[24]。

表1.国内外宫颈癌免疫治疗的部分注册研究（注：数据来源clinicaltrials.gov和chinadrugtrials.org.cn，查询时间为2022年11月6日，请以注册网址数据为准）

总结

免疫治疗正在改变宫颈癌的治疗格局，从局部晚期到晚期一线、二线及后线治疗的全程管理中，都有免疫治疗的研究突破。在局晚期宫颈癌领域有不同的免疫治疗模式，包括免疫诱导或联合CRT，或新辅助免疫治疗结合手术或CRT、辅助治疗等；在晚期一线治疗，除了KEYNOTE-826研究奠定免疫＋化疗±抗血管的新标准方案以外，免疫联合靶向治疗、免疫联合免疫治疗也展现了积极的前景；在晚期二线及后线治疗中，以斯鲁利单抗为代表的众多国产原研免疫治疗正在强势崛起，可为我国宫颈癌患者提供疗效、安全性和可及性俱佳的免疫治疗方案。未来仍将探讨更多免疫治疗的组合和用药模式，以及能够用于指导治疗和预后的生物标志物。

参考文献

[1]Mayadev J, Zamarin D, Deng W, et al. Safety and immunogenicity of Anti PD-L1 (Atezolizumab) given as an immune primer or concurrently with extended field chemoradiotherapy for node positive locally advanced cervical cancer: an NRG Oncology trial. SGO 2022.

[2]Manuel Rodrigues,et al.Combination of nivolumab with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer: NiCOL phase I trial.ASCO 2022.

[3]Y. Xiao, et al. Camrelizumab plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer: Preliminary results of a single-arm, open-label, phase II tria. ESMO 2022.

[4]Monk, B, Toita T, Wu X, et al. Durvalumab, in combination with and following chemotherapy, in locally advanced cervical cancer: results from the phase 3 international, randomized, double-blin d, placebo-controlled CALLA trial. IGCS 2022.

[5]Ding Ma, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer (NACI): A prospective, single-arm, phase II trial. ESMO 2022.

[6]MITO CERV 3 phase II study on carboplatin-paclitaxel-pembrolizumab in neoadjuvant treatment of locall advanced cervical cancer. IGCS 2022.

[7]NCCN Guidelines for Cervical Cancer Version 1.2022

[8]Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867.

[9]Krishnansu S. Tewari,et al.Pembrolizumab + chemotherapy in patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: Subgroup analysis of KEYNOTE-826.ASCO 2022.

[10]B.J. Monk,et al. Patient-reported outcomes from the phase 3 randomized,double-blind,KEYNOTE-826 trial of pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for the first line treatment of persistent,recurrent,or metastatic cervical cancer. SGO 2022.

[11]Jing Wang, et al.A study of AK104 (an anti-PD1 and anti-CTLA4 bispecific antibody) combined with standard therapy for the first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (R/M CC).ASCO 2022.

[12]Domenica Lorusso, et al.Tisotumab vedotin (TV) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC): Interim results of ENGOT Cx8/GOG 3024/innovaTV 205.ASCO 2022.

[13]Ignace Vergote, et al. Trial progress of ENGOT-CX8/GOG-3024/INNOVATV 205: addition of a new cohort using first-line tisotumab vedotin + pembrolizumab + carboplatin ± bevacizumab in recurrent/metastatic cervical cancer. IGCS 2022.

[14]A. Oaknin,et al.Safety and efficacy of nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with recurrent/metastatic cervical cancer (R/M Cx Ca) in checkmate 358.ESMO 2022.

[15]Ana Oaknin, et al. Phase 1 trial of first-line bintrafusp alfa in combination with other anticancer therapies in patients (pts) with locally advanced or advanced cervical cancer. ASCO 2022.

[16]Jin Li, et al.Updated efficacy and safety results from the phase 2 study of serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, in patients with previously treated unresectable or metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient solid tumors.ASCO 2022.

[17]AN Jusheng, et al. Efficacy and safety of serplulimab (an anti-PD-1 antibody) combined with albumin-bound paclitaxel in patients with advanced cervical cancer who have progressive disease or intolerable toxicity after firstline standard chemotherapy.SGO 2022.

[18]A. Oaknin,et al.Phase III EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 trial of cemiplimab in recurrent or metastatic (R/M) cervical cancer:Long-term survival analysis.ESMO 2022

[19]S. Lee,et al.Efficacy and safety of GX-188E, a therapeutic DNA vaccine,combined with pembrolizumab in HPV 16- and/or 18-positive advanced cervical cancer (phase II): Safe and effective in both PD-L1 positive and negative.ESMO 2022. 

[20]Xiaohua Wu, et al.Efficacy & Safety of Cadonilimab, an Anti-PD-1/CTLA4 Bi-Specific Antibody, in Previously Treated Recurrent or Metastatic (R/M) Cervical Cancer: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial.SGO 2022.

[21]Lingying Wu, et al.AdvanTIG-202: A Phase 2 study investigating anti-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus anti-PD-1 monoclonal antibody tislelizumab in patients with previously treated recurrent or metastatic cervical cancer.SGO 2022.

[22]Ana Oaknin, et al. LIO-1: Initial phase 2 experience of lucitanib + nivolumab in patients with metastatic or recurrent cervical cancer(NCT04042116ENGOT-GYN3/AGO/LIO) . SGO 2022.

[23]Xu Q, Wang J, Sun Y, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1-Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Prospective Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022;40(16):1795-1805. doi:10.1200/JCO.21.02091

[24]M. Zheng, et al.Efficacy and safety of tislelizumab plus anlotinib in the treatment of cervical cancer resistant to standard therapy: A prospective, single-arm, open labelled phase II clinical trial.ESMO 2022.

吴令英 教授

主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员

中国妇幼保健协会  妇幼微创专业委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

中华医学会妇科肿瘤学分会常委

中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员

中国妇幼保健协会常务理事 

安菊生 教授

副主任医师，硕士生导师

国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院

国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员

CSCO妇科肿瘤专家委员会委员

北京医学奖励基金会妇瘤专业委员会 常委

全民健康素养促进分会青委会副主委

北京医学会妇科肿瘤学会青年委员

北京医师协会妇科分会青年委员

北京医学会放射肿瘤治疗学分会泛京津冀妇科肿瘤多中心专业协作组委员

中国精准放疗实用指南 编委会专家

《中华放射肿瘤杂志》、《中国临床案例成果数据库》、《癌症进展》审稿专家，JCO妇科肿瘤专刊（中文）青年编委